《European Polymer Journal》：Biomedical potential of agarose in wound-healing: A review of materials, mechanisms, and future directions
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摘要伤口是指破坏解剖完整性并导致功能丧失的组织损伤；然而，目前现有的标准合成敷料常常会粘附在伤口床上，需要痛苦的机械清创，而这可能会损伤新形成的肉芽组织。为了应对这一临床挑战，琼脂糖凭借其可控的自凝胶能力、水溶性、低免疫原性和可调节的机械性能，已成为一种用于伤口愈合的优良生物
摘要
伤口是指破坏解剖完整性并导致功能丧失的组织损伤；然而，目前现有的标准合成敷料常常会粘附在伤口床上，需要痛苦的机械清创，而这可能会损伤新形成的肉芽组织。为了应对这一临床挑战，琼脂糖凭借其可控的自凝胶能力、水溶性、低免疫原性和可调节的机械性能，已成为一种用于伤口愈合的优良生物材料。它的刚性和吸水能力可调节，可以营造出有利于细胞活性的三维微环境，并且通过适当的官能化或掺入生物活性组分，可以促进细胞粘附和增殖。本综述旨在增进对生物材料在伤口护理中应用的认知和兴趣，特别强调琼脂糖的治疗潜力和伤口愈合能力。此外，文章还讨论了琼脂糖衍生物的制备，并对各种修饰策略的原理、优点和局限性进行了简要分析。
引言
伤口是指组织在解剖学和细胞连续性上的中断。无论是意外造成的还是有意造成的伤口，包括由手术切口引起的伤口，都可能出现[1]。根据伤口愈合的生理过程，伤口被分为急性或慢性；根据伤口形成的根本原因，被分为开放性或闭合性。急性伤口会经历正常的炎症、组织生长和重塑过程，其中包括手术伤口（切口、切除术和手术清创伤口）和意外伤口（烧伤以及化学、电性和热性损伤）。所有这些过程都发生得很快。由于局部感染和愈合过程无法正常进行，慢性伤口需要很长时间才能愈合。慢性伤口最常见的原因是自身免疫性疾病、糖尿病、缺氧、创伤以及伤口早期护理不当[2]。在每一次损害皮肤完整性的损伤之后，止血立即开始。当血管收缩时，血小板通过与暴露的胶原接触而被触发，释放其颗粒并引发更多的血小板活化和聚集。这导致在伤口内沉积临时纤维蛋白基质，同时激活凝血级联反应。止血期间血小板活化释放许多细胞因子，包括转化生长因子-β（TGF-β）和血小板衍生生长因子。这些细胞因子促使中性粒细胞和巨噬细胞趋化，从而启动炎症阶段。中性粒细胞是最早出现的细胞之一。与已被证明在该阶段及整体伤口愈合中起关键作用的巨噬细胞不同，实验数据表明，即使没有中性粒细胞，伤口愈合也可能继续进行。活化的单核细胞分化为巨噬细胞，后者协助吞噬作用并产生更多的生长因子和细胞因子，支持血管新生、成纤维细胞增殖和角质细胞迁移。在原始损伤后的两到三天内，足量的成纤维细胞迁移到该部位，标志着增殖阶段的开始，该阶段在愈合的皮肤损伤中可延长至三周，如图1所示[3]、[4]。由于伤口愈合依赖于适当的局部伤口环境，伤口敷料在保护伤口和支持愈合过程中起着重要作用。目前市场上合成的敷料主要缺点是它们会粘附在损伤处，因此需要进行机械清创，这对患者而言不舒服，并且对新形成的肉芽组织有害。传统伤口敷料的其他局限性可能包括水分管理不足、渗液处理能力有限，以及治疗剂掺入或控释受限。另一方面，基于琼脂糖的伤口敷料可以提供湿润的伤口环境，并可能有助于减少更换敷料时对新形成肉芽组织的损伤。
合成材料和生物聚合物是伤口敷料中最常用的材料。它们在众多生物技术、药理学和治疗应用中发挥着重要作用[5]。生物材料主要用于增强或替代生物过程，通常是在人体内。近年来，生物材料在伤口愈合中的治疗应用有所增加，相关产品正在接受测试[6]。生物材料在组织工程中的基本功能是提供重量传递和结构支撑，以促进细胞附着、生长和分离，并控制重建组织的大小和形状[7]。在这些生物材料中，琼脂糖因其能够形成水化凝胶网络以及根据伤口愈合需求进行修饰的潜力，在伤口敷料应用中引起了关注。琼脂糖是从红藻中提取的天然多糖，由D-半乳糖和3,6-二脱水-L-半乳糖组成的线性聚合物。其结构单元含有多个羟基，容易与结构中的其他氢原子或与水形成氢键。其分子量通常为80–140 kDa。琼脂糖能够形成稳定的、具有滞后特性的可控水凝胶。在90–100 °C时，琼脂糖结构单元之间的氢键断裂，使琼脂糖以杂乱无章的线圈形式分散到水中，形成透明溶液。当温度降至30至40°C之间时，琼脂糖分子链可以通过氢键结合在一起，形成紧密排列的双螺旋结构，从而形成凝胶[8]。这些特性对伤口敷料应用具有重要意义，因为羟基有助于保持水分，而凝胶形成能力则提供了可以支撑伤口环境的水化基质。此外，琼脂糖基质可以与其他材料进行修饰或结合，以获得所需的机械、结构和治疗性能。根据近期的一项研究，未来五年全球琼脂糖行业的形势看起来较为乐观。预计到2022年琼脂糖市场的价值为8335万美元，并预计将以2.97%的复合年增长率增长，到2028年达到9935万美元[9]。体外和动物研究表明，基于琼脂糖的水凝胶可能促进伤口愈合；然而，临床证据仍然有限。
本文重点讨论琼脂糖在伤口管理方面的益处及其愈合伤口的能力。文章简要介绍了各种修饰技术的原理、优点和缺点，并概述了琼脂糖衍生物的制备。随后，文章仔细考察了琼脂糖在生物医学领域中的应用。本文回顾了四个类别：载药琼脂糖系统、复合和杂化支架、伤口愈合中的生物学性能，以及琼脂糖的提取和修饰。
章节摘要
琼脂糖：来源、结构和理化性质
与其他已被研究用于伤口愈合应用的天然生物材料（如胶原蛋白、明胶和壳聚糖）相比，琼脂糖具有多个独特特性。胶原蛋白具有良好的生物相容性、固有的细胞识别位点，以及对细胞粘附和组织再生具有理想的支撑作用，但其较低的机械强度、易被酶降解以及批次间差异可能限制其单独使用。尽管明胶具有许多理想的特点，
琼脂糖凝胶的分类（纯品、复合和杂化系统）
琼脂糖由β-D-半乳糖吡喃基和3,6-二脱水-α-L-半乳糖吡喃基单元取代形成，是一种容易获得的、主要来自海洋红藻的中性聚合物。温度降低会导致琼脂糖这种热固性水凝胶凝胶化。琼脂糖的浓度和冷却速率会影响这些水凝胶的机械特性[79]。尽管完全熔化需要加热到高达95 °C的温度，但固-液转变可以在一个较宽的范围内发生
基于琼脂糖的生物材料与伤口愈合细胞之间的机理相互作用
基于琼脂糖的生物材料的伤口愈合活性不仅在于提供湿润和结构支持的环境，还与它们参与组织修复的关键细胞成分之间的相互作用密切相关[93]。在炎症阶段，基于琼脂糖的支架主要提供水化和物理支撑的微环境。然而，不应将直接的免疫调节活性归因于天然琼脂糖本身；对促炎反应的调节
用于增强伤口治疗的载药琼脂糖系统
伤口愈合是一个动态的、相互重叠的过程，包括炎症、增殖、血管新生、组织形成和重塑。因此，基于琼脂糖的药物输送系统的治疗设计必须考虑每个阶段的生物学需求，而不仅仅是所携带的药物。因此，本文的其余部分重点讨论基于琼脂糖的输送系统在不同阶段的治疗作用、控释特性等方面的各个层面，
与壳聚糖、明胶、胶原蛋白或合成聚合物的共混
琼脂糖需要与其他聚合物混合，因为它本身并不能促进细胞粘附。壳聚糖是一种具有伤口再生能力的碳水化合物，可以改善用作伤口敷料的生物材料的性能[160]。因此，预计壳聚糖和琼脂糖的结合将产生机械强度和生物相容性更高的水凝胶骨架。然而，许多水凝胶的功能不仅仅作为多功能治疗剂，
临床潜力、局限性与当前研究中的空白
与其他聚合物相比，基于琼脂糖的生物医学应用仍然相对有限；不过，据报道取得了逐步的转化进展[171]。通过查询
ClinicalTrials.gov，共识别出15项涉及基于琼脂糖的生物医学应用的临床研究；然而，这些研究涵盖了多种应用，并非专门针对皮肤伤口愈合。其中，12项研究处于早期开发阶段（0–II期），另外三项被归类为III期
结论与新兴机遇
琼脂糖是从琼脂中提取的一种具有显著特点的生物质聚合物，拥有多种理想特性，如相互连通的孔隙、理想的生物可降解性和生物相容性、组织模拟能力、支持细胞微环境、亲水性和弹性等。这些特性对细胞迁移和增殖十分有用，也是将琼脂糖作为伤口愈合领域生物材料的优势所在。其可调节的机械性能和形成水化基质的能力
CRediT作者贡献声明
Sahil Desai：撰写——初稿。Shreeraj Shah：撰写——审稿与编辑。Riya Patel：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，监督指导，概念构思。
资助
本研究未获得公共、商业或非营利部门资助机构的任何专项资助。
利益冲突声明
作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些因素可能影响本文所报告的工作。
Sahil Desai|Shreeraj Shah|Riya Patel
制药技术系，LJ药学院，LJK大学，LJ校区，印度艾哈迈达巴德382210，S.G.公路旁，靠近Sarkhej-Sanand环岛
