《Food and Chemical Toxicology》：Integrated Analysis of Hepatic Responses to Deoxynivalenol in Mice: Changes in Cytochrome P450 and Carboxylesterase Expression, Activity, and Transcriptomic Profiles
编辑推荐：
•DON在小鼠中引发肝细胞空泡化和内质网扩张。•转录组分析在异物和药物代谢通路中鉴定出1,014个差异表达基因（DEGs）。•多种Cyp450亚型在三个生物学水平上呈现协同上调。•Ces的mRNA诱导未能转化为蛋白质表达或活性的增加。引言脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）是谷物中最
- •
DON在小鼠中引发肝细胞空泡化和内质网扩张。
- •
转录组分析在异物和药物代谢通路中鉴定出1,014个差异表达基因（DEGs）。
- •
多种Cyp450亚型在三个生物学水平上呈现协同上调。
- •
Ces的mRNA诱导未能转化为蛋白质表达或活性的增加。
引言
脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）是谷物中最常见的真菌毒素之一，由曲霉属物种如F. graminearum和F. culmorum产生的次级代谢产物。它对全球粮食安全构成严重威胁（Pestka和Smolinski，2005；Vesonder等，1982）。根据过去十年的全球监测数据，DON在东亚地区84.8%的样本中被检出，北欧为74.2%，中欧为69.8%，中美洲为70.0%，北美为64.1%，南非为63.2%（Gruber-Dorninger等，2019）。欧洲和北美已持续报道谷物和加工食品的广泛污染（Payros等，2017）。2021至2024年间对中国饲料的最新调查显示，DON仍然是最常检出的真菌毒素之一，且常与黄曲霉毒素B1和玉米赤霉烯酮共存（Liu等，2025）。此外，某些人群特别是儿童的暴露水平已超过临时最大耐受每日摄入量（PMTDI），表明存在重大的公共健康问题（Gonya等，2024；Namorado等，2024）。人体生物监测和膳食暴露研究进一步表明，在中国高风险小麦消费人群中，DON暴露可能超过PMTDI/TDI，成人男性和女性的急性暴露估计分别为8.84和8.34 μg/kg bw，约为PMTDI/TDI的8–9倍（Gu等，2025；Shang等，2025）。毒理学研究表明，DON与60S核糖体亚基结合，抑制蛋白质合成并引发核糖体毒性应激，随后激活关键激酶和信号通路，导致细胞功能障碍和多组织损伤（Payros等，2017；Pestka和Smolinski，2005）。此外，慢性低剂量暴露可诱发生长迟缓、神经毒性、免疫毒性以及对肝脏和肠道等器官的病理损伤，突显其系统性毒性效应（Pestka和Smolinski，2005；Pierron等，2024；Razafimanjato等，2011）。最近，铁死亡被鉴定为DON诱导猪肠道损伤的机制之一（Liu等，2023）。
肝脏作为主要靶器官，富含药物代谢酶，其易损性与这一特征密切相关。在这些酶中，细胞色素P450（CYP450）和羧酸酯酶（CES）作为主要的I相酶系统，在肝脏中高度表达并执行核心代谢功能，构成本研究的关键焦点（Di，2019；Wu等，2014；Zanger和Schwab，2013）。目前对DON诱导的肝毒性的认识主要集中于炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等方面（Feng等，2024；Wu等，2014），而其对肝脏药物代谢酶（DME）系统的综合影响仍然不明。DON可能通过影响核受体信号通路或转录后调控机制干扰这些酶的表达和功能；然而，这些潜在机制尚未得到系统验证（Aleksunes和Klaassen，2012；Feng等，2024）。特别是，关于DON如何影响包括多种CYP450亚型和CES同工酶在内的多种DME的基因表达、蛋白质水平和催化活性，以及相关调控机制，了解甚少（Wu等，2014）。
本研究旨在系统调查DON对主要I相DME肝表达和活性的体外和体内效应，重点表征其对不同CYP450和CES亚型的影响。研究结果有望为评估DON与药物联合暴露后药动学改变的风险及潜在的药物-真菌毒素相互作用提供科学依据。
章节摘要
化学品与试剂
脱氧雪腐镰刀菌烯醇、伊立替康和2,6-二甲基苯胺由北京鼎国生物制品有限公司供应。非那西汀、双氯芬酸钠、利多卡因、4-羟基双氯芬酸和妥拉苏胺由Sigma-Aldrich供应。布洛芬由东京化成工业供应。美芬妥英和7-乙基-10-羟基喜树碱（SN-38）由上海阿拉丁生化科技股份有限公司供应。睾酮由实验室供应
DON诱导肝脏组织病理学和超微结构改变
H&E染色显示对照组肝小叶结构清晰，肝细胞和血管形态正常，无炎症、坏死或纤维化。相比之下，DON处理组肝细胞呈现中度空泡变性，其特征为胞质内出现大小不一的空泡（图1A）。
在超微结构水平，TEM进一步显示对照组线粒体和内质网超微结构正常。然而，DON处理组
讨论
本研究证明DON暴露不仅诱导肝脏组织病理学和超微结构损伤，还差异性调控DME系统。我们观察到几个关键Cyp450亚型在转录、蛋白质和功能水平上的显著上调。关于Ces，DON提高了转录水平，但其蛋白质表达和酶活性无显著变化。转录组分析揭示了多个通路的显著富集
结论
总之，本研究提供了系统证据，表明DON暴露诱导肝脏损伤并同时重编程关键DME，主要通过多种Cyp450亚型在mRNA、蛋白质和活性水平的上调。关于Ces，DON提高了mRNA水平，但其蛋白质表达和酶活性无显著变化。转录组分析揭示了与药物代谢、应激适应和信号转导相关通路的富集。
CRediT作者贡献声明
Chen Liu：验证、方法学、调查、概念构思。Feng Zhang：验证、资源、项目管理、资金获取。Yumeng Jia：可视化、监督、资源、项目管理、调查、资金获取、形式分析、数据整理、概念构思。Lina Qin：撰写—审阅与编辑、撰写—原稿、可视化、验证、方法学、调查、形式分析、数据整理、概念构思。Yan Wen：项目
利益冲突披露
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能被视为影响本文所报告的工作。
资助
本研究由国家重点研发计划（2022YFC2503100）、国家自然科学基金（82473749，82103959，82273753）和NHC病因学和流行病学重点实验室开放基金（NHCKLEE202508）资助。
Qin Lina | Liu Chen | Cheng Bolun | Zhao Yichen | Zhao Tong | Mao Tingting | Da Weixuan | Liu Li | Liu Huan | Wen Yan | Jia Yumeng | Zhang Feng
