《自然方法》：新的人工智能模型解码指导胚胎细胞发育的化学信号

当胚胎由一小群干细胞发育而成时，那些曾经“空白的”细胞开始承担更特殊的角色，如大脑、肝脏或肌肉细胞，并将自己组织成三维结构，如组织和器官。

　　

每个细胞的命运——它将成为何种特化细胞——取决于细胞中哪些基因被开启或关闭。这些基因活动模式塑造了细胞的结构和功能，使其能够在体内发挥特定的作用。

但这个决定并不取决于单个细胞。它们不断地向邻近的细胞发送和接收化学信号，这有助于它们了解自己在哪里，处于发育的哪个阶段，以及它们应该变成什么样子。这些信息通过称为信号通路的多步骤序列传播，将外部信号转化为细胞内基因活性的特定变化。

对于研究人员来说，能够追溯细胞接受的指令序列，将为了解组织如何发育以及这些过程如何在疾病中出错提供有力的方法。但这很难实现，因为科学家们长期以来一直认为信号通路的影响在不同的细胞类型中差异很大，这意味着他们需要在每种细胞类型中分别绘制每种通路——这是一个艰巨而艰苦的过程。

现在，在一项由Whitehead研究所成员Pulin Li和研究生Nicholas Hutchins领导的新研究中，研究人员发现，每个信号通路都会留下一个独特的“指纹”——一种独特的基因活动模式，它反映了细胞遇到的特定信号。

重要的是，对于相同的信号通路，这些指纹在不同的细胞类型中是一致的，这意味着科学家可以使用这些通路特异性指纹重建许多细胞类型的信号历史，而不是单独绘制每种细胞类型。

这一发现是通过一个名为IRIS的机器学习模型实现的。这个模型可以检测到不同信号通路的指纹，并精确定位细胞在胚胎发育的不同阶段接收到的信号，甚至是以前从未遇到过的细胞类型。

这种人工智能驱动的方法标志着传统方法的重大进步，传统方法需要研究人员通过实验测试每种可能的细胞类型的每个途径，并以前所未有的规模全面绘制小鼠或人类胚胎内每个细胞的信号历史。

“想想Siri这样的语音识别系统，它主要是用英语训练的，但随后利用这种训练来帮助它们识别其他语言。这就是所谓的迁移学习，这就是为什么IRIS可以跨许多不同的细胞类型工作。”麻省理工学院生物学助理教授Pulin Li说。

研究人员的详细发现发表在9月8日的《自然方法》杂志上，可以加速再生医学的干细胞工程，改善类器官的创造——模仿真实器官的微型3d模型——用于研究疾病机制和测试新药。这是因为一旦研究人员了解了驱动干细胞成为特定细胞类型的信号模式，他们就可以在实验室或医疗环境中重建这些信号来控制干细胞的命运。

IRIS是一个基于神经网络的模型，本质上是一个人工智能驱动的系统，旨在识别复杂数据中的模式，类似于我们的大脑识别模式的方式。它检查细胞的整体基因活动，并估计哪些信号通路可能在发育过程中的特定时间“开启”。

Li和Hutchins在一个大型实验数据集上训练IRIS，该数据集测量了数千个人类胚胎干细胞在多个发育阶段对六种主要信号通路的数十种组合的反应。这创造了一个信号组合如何影响细胞行为的综合图谱。

然后，研究小组用原肠胚期的小鼠胚胎中的单细胞测试了IRIS。原肠胚期是细胞迅速分化成不同命运的阶段。IRIS可以准确地预测特定的信号通路将在何时何地激活，这些细胞将成为心脏、肠道、肌肉和脊髓组织的一部分。信号分子的这种变化引导细胞在正确的位置形成正确的结构。

通过这种方法，科学家不仅可以开始了解细胞间通讯的基本原理，而且还可以在实验室中获得指导干细胞进入特定功能细胞类型的实用路线图。

当研究人员使用IRIS来识别产生对肺发育至关重要的细胞类型所需的信号时，该模型预测激活特定的信号通路将促进肺特异性发育。小鼠胚胎实验证实了该模型的预测。通过识别驱动肺细胞发育的信号的精确组合，他们可以更可靠地生成准确的、实验室培养的肺组织模型。

“通过这些方式，IRIS正在帮助我们解码细胞之间用来交流的语言，其速度比我们通过实验实际实现的速度要快得多。”

这些改进的模型将使研究人员能够研究哮喘、肺癌和肺纤维化等疾病，在这些疾病中，肺组织会出现疤痕，通常没有已知的原因。然后，他们可以使用这些模型来测试潜在的治疗方法，并最终设计出可以修复受损组织的再生治疗方法。