《Immunology Letters》：Regulation of IL-10 Expression in B Cells: Are There IL-10-Specific Mechanisms Distinct from General B-Cell Activation signals?
编辑推荐：
•B细胞是免疫调节中IL-10的非冗余来源。•调控B细胞中IL-10表达的机制与控制B细胞活化的机制相互交织。•IL-10表达存在于多种B细胞亚群中。•B细胞中的IL-10表达受到细胞因子和环境信号的影响。引言B淋巴细胞通过分化为产生抗体的细胞在免疫系统中发挥独特作用。B细胞或抗
- •
B细胞是免疫调节中IL-10的非冗余来源。
- •
调控B细胞中IL-10表达的机制与控制B细胞活化的机制相互交织。
- •
IL-10表达存在于多种B细胞亚群中。
- •
B细胞中的IL-10表达受到细胞因子和环境信号的影响。
引言
B淋巴细胞通过分化为产生抗体的细胞在免疫系统中发挥独特作用。B细胞或抗体的缺失约占原发性免疫缺陷疾病的50%，并且是这些疾病中最常见的形式[1]。因此，B细胞在宿主抵抗病原体方面发挥着不可或缺的作用。此外，B细胞在疫苗诱导的保护中也非常重要，特别是通过生成长期存在的记忆浆细胞，提供持续的抗抗原抗体。
调控B细胞分化为浆细胞的分子机制已经得到了深入研究。B细胞的活化通常始于B细胞受体（BCR）对抗原的识别，并需要额外的信号来产生有效的反应。这些额外信号包括来自T细胞的因子以及先天受体（如Toll样受体（TLRs）的激动剂。随后，浆细胞的分化由一组转录因子协调，最终促进干扰素调节因子4（IRF4）和B淋巴细胞诱导成熟蛋白1（BLIMP-1）的表达，这两种因子分别由PR结构域锌指蛋白1（PRDM1）基因编码[2]。
除了通过抗体介导的功能外，B细胞还通过非抗体依赖的机制参与免疫反应，包括抗原呈递和细胞因子的产生。最初的研究发现，具有B细胞特异性IL-10缺乏的小鼠会发展成严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）[3]，并且在关节炎和结肠炎模型中，B细胞可以通过IL-10依赖的方式减缓疾病进展[4,5]。现在已知产生IL-10的B细胞在多种生理和病理情况下都发挥作用，包括自身免疫、感染、癌症和移植耐受性。例如，在狼疮[6]和特应性皮炎[7]的模型中，它们被证明可以预防疾病。在多发性硬化症（MS）患者中，产生IL-10的B细胞数量减少[8]，而在实现手术耐受性的肝移植患者中则增加[9]。产生IL-10的B细胞现在被认为是所谓的“调节性B细胞”（Bregs）的功能特征，这类B细胞能够抑制炎症并限制过度的免疫活化。
这种非抗体依赖的功能可以由不同亚群的活化B细胞执行，甚至包括分泌抗体的浆细胞[[10], [11], [12], [13]]。实际上，产生IL-10的浆母细胞和浆细胞可以在免疫介导的疾病中对抗炎症[[10], [11], [12], [13]]。在未接触过抗原的小鼠骨髓中也发现了产生IL-10的浆细胞[14,15]，它们在稳态下调节骨髓生成[15]。这进一步说明了B细胞和浆细胞在调节骨髓生成中的作用，这一点在衰老和紧急造血情况下也有文献记载[16,17]。
重要的是，一些用于治疗免疫介导的炎症性疾病的疗法能够促进B细胞中IL-10的表达。例如，多发性硬化症患者通常接受干扰素（IFN）-β1或醋酸格拉替雷（GA）的治疗[18,19]，这两种药物都能增加B细胞中的IL-10 production[20,21]。在EAE（多发性硬化症的啮齿动物模型）中，GA的疾病缓解效果依赖于B细胞，因为该治疗可以改善野生型小鼠的病情，但对B细胞缺乏的动物没有效果[22]。此外，从GA治疗的小鼠中分离出的B细胞在转移给受体小鼠后显示出增强的IL-10表达并抑制了疾病的发展，而未经治疗的供体的B细胞则无法提供保护[22]。常用于治疗多发性硬化症发作的糖皮质激素[23]也能促进活化B细胞分化为产生IL-10的浆母细胞/浆细胞[24]。因此，IL-10在B细胞中的表达诱导可能有助于这些治疗的效果。
鉴于这些观察结果，人们非常关注定义调控B细胞中IL-10表达的分子信号和转录网络。尽管这些机制非常重要，但至今仍未完全理解。虽然一般的B细胞活化显然是IL-10诱导所必需的，但只有部分活化B细胞获得了调节性特征。一种可能性是，活化信号的强度、持续时间或组合决定了IL-10表达细胞的频率。另一种非互斥的可能性是，IL-10的表达不仅依赖于经典的活化途径，还依赖于其他选择性促进活化B细胞调节程序的信号。
在这篇综述中，我们探讨了当前对调控B细胞中IL-10表达的信号的理解，以及这些信号在B细胞活化中的更广泛作用。首先讨论了BCR和CD40的贡献，它们在体液免疫中起着核心作用。然后讨论了与B细胞中IL-10表达相关的先天传感器、细胞因子受体和其他细胞表面受体的作用，最后讨论了参与这一过程的转录因子。阐明这些调节途径对于理解抑制性B细胞反应是如何产生的以及如何在健康和疾病状态下进行治疗性操作至关重要。
章节摘录
B细胞受体（BCR）和CD40在IL-10能力和诱导中的作用
IL-10的表达主要发生在活化的B细胞中。在未接触过抗原的小鼠中，产生IL-10的B细胞主要存在于B1细胞中，这是一种含有持续活化细胞的先天样B细胞亚群[25]。这些细胞的高度依赖于持续的BCR信号来维持其功能和存活[26]，这表明（持续的）抗原受体 Engagement 与IL-10表达相关。
在发育阶段，BCR信号还调节其他B细胞亚群的形成
驱动浆细胞分化的转录因子（IRF4和BLIMP1）在B细胞中IL-10表达中的作用
在B细胞衍生的IL-10发挥抑制作用的情况下，体内对产生IL-10的B细胞的表型分析表明，浆母细胞和浆细胞是这种细胞因子的主要来源[10]。这一发现促使人们研究调控浆细胞分化的转录因子在IL-10表达中的作用。调控终末B细胞分化的核心基因调控网络已经明确
讨论
对参与B细胞中IL-10表达的细胞表面受体和转录因子的综述为理解B细胞在整体B细胞反应和宿主生理学中的调节功能提供了一个框架。
有明确的证据表明，B细胞中的IL-10生产并不依赖于与经典B细胞反应不同的专门活化途径。相反，IL-10的能力来源于通常控制B细胞活化的信号的整合
致谢
S.F.获得了France Sclérose en Plaques、Fondation pour la recherche Médicale、AXA转化免疫学讲席以及Agence Nationale de la Recherche的资助。
致谢
S.F.获得了France Sclérose en Plaques、Fondation pour la recherche Médicale、AXA转化免疫学讲席以及Agence Nationale de la Recherche的资助。
CRediT作者贡献声明
Simon Fillatreau：撰写——修订与编辑，撰写——初稿，概念构思。
Simon Fillatreau
