《International Journal of Biological Macromolecules》：Bioactive injectable sulfated alginate-based hydrogels containing desferrioxamine for diabetic wound healing
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摘要糖尿病伤口易受细菌感染，且由于慢性炎症和高血糖微环境难以愈合。在此，我们开发了一种具有多功能可调性质（包括生物相容性、pH 响应性、抗炎活性以及促进糖尿病伤口愈合能力）的新型生物活性水凝胶。这种可注射且具有自愈合特性的水凝胶是通过磺酸化氧化钠海藻酸盐 (S-OSA) 与己
摘要
糖尿病伤口易受细菌感染，且由于慢性炎症和高血糖微环境难以愈合。在此，我们开发了一种具有多功能可调性质（包括生物相容性、pH 响应性、抗炎活性以及促进糖尿病伤口愈合能力）的新型生物活性水凝胶。这种可注射且具有自愈合特性的水凝胶是通过磺酸化氧化钠海藻酸盐 (S-OSA) 与己二酸二酰肼 (ADH) 交联制备的，随后负载了促血管生成药物去铁胺 (DFO)。在糖尿病伤口早期的酸性微环境下，由于不稳定的酰肼键，水凝胶表现出 pH 响应性和 DFO 的持续释放。该水凝胶还表现出良好的细胞相容性和血液相容性。此外，体内实验表明，该水凝胶通过减少炎症反应、加速胶原沉积和促进血管再生，显著促进了糖尿病伤口的愈合。这些发现表明，基于磺化海藻酸盐的水凝胶在治疗伴有慢性炎症的糖尿病伤口方面具有相当大的前景。
引言
糖尿病是一种代谢性疾病，影响 5.3 亿人的健康，由胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起 [1], [2]。糖尿病患者遭受多种并发症，包括心血管疾病、神经损伤、肾损伤、眼损伤和伤口愈合延迟 [3], [4], [5]。一旦形成伤口，由于高血糖环境引发的慢性炎症和血管生成受损，可能难以愈合 [6], [7]。严重的糖尿病伤口甚至可能导致截肢 [8]。此外，高血糖伤口环境可能诱导细菌增殖，产生过量的乳酸和乙酸，导致弱酸性环境恶化 [9], [10], [11]。因此，开发新的策略来减少糖尿病伤口的慢性炎症并促进血管再生是一个挑战。
水凝胶是一种用于药物递送、细胞治疗和伤口愈合的新型聚合物材料 [12], [13]。例如，制备了一种负载去铁胺 (DFO) 的水凝胶基质，以刺激伤口部位的血管生成并促进伤口愈合 [14], [15], [16], [17]。特别是，如肝素 [18], [19]、壳聚糖 [12], [20] 和肽 [21], [22] 等水凝胶基质，因其优异的生物相容性和可降解性，被广泛用于伤口敷料的生物应用 [23], [24]。海藻酸钠 (SA) 是一种具有羟基和羧基的阴离子线性多糖，可通过修饰官能团构建基于海藻酸盐的生物材料 [25], [26], [27]。设计了一种由 SA 和葡聚糖组成、负载血小板衍生生长因子 -BB (PDGF-BB) 和骨髓间充质干细胞 (BMSCs) 的水凝胶，以促进伤口愈合 [28]。一种短肽作为多功能生物材料，已被用于促进糖尿病大鼠伤口闭合、减轻炎症和促进毛囊再生 [29], [30], [31]。例如，开发了一种负载 4-FZ1 肽的水凝胶，以实现糖尿病伤口的抗炎、组织再生和促血管生成功能 [32]。
近年来，整合多种疗法已成为糖尿病伤口愈合的一个充满前景的前沿领域 [33], [34], [35]。同时，开发了一系列多功能水凝胶系统来解决糖尿病伤口的复杂微环境，包括 DNA 启发的双重交联自愈合水凝胶 (ATG@ExoCur)，可协同清除 ROS、抑制炎症、促进血管生成并诱导巨噬细胞极化 [36]、Mg-EGCG 整合的脱细胞 ECM 水凝胶 [33]、NIR/pH 响应性 CCTi@CO 水凝胶 [37] 以及 pH 响应性 LSI-GCA 微针 [38]。这些研究共同强调了将多种治疗功能（包括抗炎、促血管生成和微环境响应特性）整合到单一平台中对有效管理糖尿病伤口的重要性。
然而，尽管取得了这些进展，但整合硫酸化多糖的内在生物活性与 pH 响应性、程序化 DFO 释放的水凝胶仍未被充分探索。首先，大多数现有的负载 DFO 的水凝胶对糖尿病伤口特定的病理微环境响应不足，这通常导致突释或随时间推移局部药物浓度低于治疗水平。其次，虽然硫酸化海藻酸盐衍生物已显示出抗炎潜力，但很少有研究实现了硫酸化海藻酸盐与可控 DFO 递送系统的整合，以在时空协调的方式下协同调节炎症和血管生成。第三，感染性糖尿病伤口特有的酸性 pH 很少被用作药物释放的触发因素。因此，迫切需要一种智能水凝胶系统，能够响应糖尿病伤口微环境，同时减少早期炎症并促进晚期血管生成。
为解决上述挑战，我们报道了一种基于磺酸化氧化钠海藻酸盐 (S-OSA) 的新型 pH 响应智能水凝胶系统（方案 1）。与现有系统不同，我们的水凝胶旨在动态响应此类伤口中典型的酸性 pH 值。该系统通过利用与己二酸二酰肼 (ADH) 交联形成的 pH 敏感酰肼键，实现了封装的促血管生成剂去铁胺 (DFO) 的程序化、可控释放 [39]。酸性微环境触发水凝胶网络的特异性裂解，精确调节其溶胀行为及随后 DFO 的释放动力学。其中 S-OSA 能够在伤口愈合早期减少伤口部位的炎症因子，而 DFO 作为 HIF-1α 稳定剂，促进伤口愈合后期的血管生成 [40]。这种靶向、环境触发的释放机制确保了伤口部位的高局部药物浓度和持续作用，从而最大化生物利用度并最小化全身副作用。
章节摘要
材料
SA (海藻酸钠，Mw: 230 kDa, M/G: 1.28) 购自中国医药集团（中国北京）。S-SA (磺化钠海藻酸盐，SO42?%: 19.8%, Mw: 210 kDa, M/G: 1.70) 由本实验室制备。DFO 购自 Solarbio 生命科学（中国北京）。ADH (己二酸二酰肼), PEG (Mw 3350 Da)，及其他化学试剂购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司（中国上海）。
小鼠胚胎成纤维细胞 NIH-3T3 细胞
SA 和 S-SA 的氧化
海藻酸钠 (SA) 是一种由甘露糖醛酸 (M) 和古洛糖醛酸 (G) 组成的阴离子线性多糖，在 2, 3-位有两个相邻的羟基，容易被氧化形成醛基 [56], [57]。氧化钠海藻酸盐衍生物 OSA 和 S-OSA 通过 NaIO4 方法合成 [58]。我们研究了不同摩尔比对氧化程度的影响，并在（表 S1）之前获得了具有不同氧化程度的 OSA 和 S-OSA。这里，我们选择了一个
结论
糖尿病伤口易受细菌感染，且由于慢性炎症和高血糖微环境难以愈合。我们开发了一种具有多功能可调性质（包括生物相容性、pH 响应性、减少炎症反应以及促进糖尿病伤口愈合能力）的新型生物活性水凝胶。这种可注射且具有自愈合特性的水凝胶是通过海藻酸盐硫酸衍生物制备并负载了促血管生成药物 DFO 的。在酸性微环境下
CRediT 作者贡献声明
范子瑞 (Zirui Fan)：写作 – 初稿，方法学，调查，正式分析。王世新 (Shixin Wang)：方法学，调查，数据整理。边思通 (Sitong Bian)：验证，方法学，调查。赵保延 (Baoyan Zhao)：验证，方法学，调查。顾明 (Ming Gu)：资源。王定福 (Dingfu Wang)：资源。邱晓磊 (Xiaolei Qiu)：验证，方法学，调查。李春霞 (Chunxia Li)：写作 – 审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有可能被认为会影响本文中报告的工作的经济利益冲突或个人关系。
致谢
这项工作得到了青岛重点技术开发项目（25-1-1-gjgg-59-nsh、24-1-4-xxgg-14-nsh）、国家自然科学基金（U21A20297、82104058）和山东省重大科技项目（2021ZDSYS22）的资助。
范子瑞 | 王世新 | 边思通 | 赵保延 | 顾明 | 王定福 | 邱晓磊 | 李春霞
