《Allergology International》：Biomarkers in pediatric asthma: clinical maturity, intended use, and future directions
儿童哮喘具有异质性，仅基于症状的评估无法完全反映气道炎症、未来风险或治疗反应性。因此，研究者已对广泛的生物标志物进行了探索，涵盖从临床可及的炎症标志物到新兴的分子及组学特征。本叙述性综述以结构化的PubMed检索为基础，根据生物标志物类型、预期临床用途、在儿童中的可行性、临床成熟度及当前局限性，对儿童哮喘生物标志物研究进行了综合梳理。
呼出气一氧化氮（FeNO）和外周血嗜酸性粒细胞计数是临床成熟度最高的生物标志物，尤其适用于识别2型炎症，并为抗炎治疗或生物制剂治疗的选择提供支持。免疫球蛋白E（IgE）致敏为过敏性哮喘表型及抗IgE治疗选择提供了重要的表型背景；诱导痰则可提供直接的气道炎症表型分析，但仍局限于专科医疗场所。嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，尤其是嗜酸性粒细胞来源的神经毒素（EDN），可能反映的是嗜酸性粒细胞的活化状态而非单纯的数量，但仍需进一步统一检测方法并建立儿童参考范围。
其他生物标志物，包括骨膜蛋白、细胞因子、炎症蛋白、微小RNA（miRNA）、呼气标志物、代谢组学及蛋白质组学特征、微生物组谱以及多组学方法，大多仍处于探索阶段。机制研究强调了上皮、免疫、微生物、遗传、表观遗传、代谢及重塑通路在儿童哮喘内型分型中的重要性。然而，大多数新兴生物标志物尚不具备临床可操作性。
未来的生物标志物开发应聚焦于明确界定的预期用途、年龄适配的验证、标准化的检测方法、可重复的临界值，以及生物标志物指导的决策能够超越常规临床评估、肺功能、FeNO、外周血嗜酸性粒细胞和过敏原致敏所带来的额外临床获益证据。
引言
儿童哮喘是最常见的儿童慢性疾病之一，其临床表现在临床表现、气道炎症、肺功能损害及治疗反应方面均具有显著异质性。仅基于症状的评估可能无法充分反映肺功能异常、活动性气道炎症或未来急性发作风险。肺活量测定和呼出气一氧化氮（FeNO）等客观测量手段即使在对症状控制良好的儿童中也能识别出临床相关异常。这一点具有重要的临床意义，因为未被识别或控制不足的气道炎症，连同肺发育受损及其他病理生理异常，可能影响整个生命周期的呼吸健康，导致持续性哮喘、最大肺功能获得减少、肺功能加速下降以及成年期严重的呼吸系统不良结局。因此，早期、适当地评估疾病活动度、炎症表型和未来风险，不仅对短期症状控制至关重要，而且对保护终生肺健康乃至改善长期预后都具有重要意义。
生物标志物因此作为补充儿童哮喘常规临床评估的工具而日益受到关注。生物标志物并非作为独立的诊断试验，而是可支持多种不同的临床目的，包括识别2型气道炎症、预测糖皮质激素反应性、评估急性发作风险、选择生物制剂治疗、监测治疗反应以及评估治疗依从性。FeNO、外周血嗜酸性粒细胞计数、总IgE和过敏原特异性IgE、过敏原致敏、诱导痰炎症表型、嗜酸性粒细胞活化标志物、骨膜蛋白、细胞因子、呼气标志物、miRNA及多组学特征均已在儿童人群中得到研究。
然而，儿童哮喘生物标志物的临床解读仍存在重要空白。已有大量生物标志物被研究，但它们在临床成熟度、可行性、标准化程度和可操作性方面差异显著。此外，其预期用途往往未被明确区分：一个有助于识别2型炎症的标志物，未必同样适用于诊断、急性发作预测、生物制剂选择、治疗监测或依从性评估。这一区分在儿童中尤为重要，因为发育差异、气道生长、年龄依赖性参考值、特应性共病、病毒触发因素以及样本采集的实际限制，都可能改变生物标志物相较于成人的解读和效用。
本综述旨在根据临床成熟度、预期用途、儿童可行性及主要局限性，对儿童哮喘生物标志物进行以临床为导向的综合梳理。
文献检索与叙述性综合
为给本叙述性综述提供透明的证据基础，我们进行了结构化的PubMed儿童哮喘生物标志物研究检索。检索于2026年5月31日执行，采用两种互补策略：一种针对已确立的临床生物标志物，另一种针对新兴的机制性和组学生物标志物。完整检索式、纳入标准和分类流程见补充方法。
记录以NBIB格式导出并使用Rayyan进行筛选。纳入标准为哮喘儿童或青少年，且生物标志物与哮喘相关临床结局（包括疾病严重程度、急性发作、哮喘控制、治疗反应、预后、表型或内型）相关的研究。排除标准包括综述、社论、方案、会议摘要、病例报告、仅成人研究、无人类临床数据的动物或体外研究、撤稿文章、非英文出版物以及无哮喘相关临床结局的研究。
筛选后保留414项研究，并根据生物标志物证据的主要角色进行分类：核心临床生物标志物研究、支持性临床研究和机制性生物标志物研究。核心临床生物标志物研究是指生物标志物为主要关注点且与儿童哮喘临床相关结局直接关联的研究。支持性研究提供背景性或初步临床证据，而机制性研究主要探讨分子通路、生物学内型或组学特征。由于生物标志物类型、研究设计、结局和分析方法的显著异质性，研究结果采用叙述性综合而非荟萃分析。
核心临床生物标志物
概述
在125项核心临床生物标志物研究中，每篇文章根据其主要生物标志物或主导分析焦点被归入一个主要生物标志物类别。这一分类为表1提供了框架，该表总结了主要生物标志物组、其主要临床信号或用途，以及当前临床成熟度水平。由于部分研究评估了不止一种生物标志物，研究数量应被解读为研究活动分布的描述性概览，而非证据质量或临床效用的衡量标准。
FeNO是研究最多的生物标志物，约占核心临床研究的一半，其次是外周血嗜酸性粒细胞计数。其他类别包括IgE或过敏原致敏、诱导痰炎症表型、肺功能、强迫振荡技术或支气管反应性等生理标志物、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，以及异质性的新兴或探索性生物标志物组，包括骨膜蛋白、细胞因子和炎症蛋白、呼气标志物、miRNA、表观遗传或遗传标志物、微生物组相关标志物及多组学方法。
为避免过度解读研究数量，每个生物标志物组还根据临床成熟度和可操作性进行了分类。这一评估考虑了儿童证据的一致性、在儿童中测量的可行性、检测的可重复性、相对于年龄、生长、特应性、共病过敏性疾病和治疗状态的解读性、超越常规临床评估的附加价值证据，以及为特定临床决策提供信息的潜力。基于这些标准，生物标志物组被分类为临床成熟生物标志物、临床表型标志物、专科使用生物标志物、临床生理标志物、研究性临床生物标志物或探索性生物标志物。
呼出气一氧化氮（FeNO）
FeNO是儿童哮喘中临床成熟度最高的无创生物标志物。机制上，FeNO反映气道上皮通过诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生一氧化氮的过程。2型细胞因子，尤其是白细胞介素-13（IL-13），可进一步增强人原代支气管上皮细胞中iNOS的表达和亚硝酸盐的产生，为2型气道炎症与FeNO升高之间提供了生物学联系。因此，FeNO应被理解为2型/嗜酸性气道炎症的标志物，而非哮喘本身的标志物。
这一区分对其临床解读至关重要。2011年美国胸科学会（ATS）指南推荐FeNO用于识别嗜酸性气道炎症和评估糖皮质激素反应性的可能性，并建议在需要客观证据时FeNO可支持哮喘诊断。然而，该指南也强调哮喘是临床诊断，FeNO并非独立诊断试验。在儿童中，ATS指南提出了临床有用的解读范围：FeNO低于20 ppb使嗜酸性炎症和糖皮质激素反应性的可能性降低，高于35 ppb在有症状儿童中使这些可能性增加，中间值需结合临床背景谨慎解读。欧洲呼吸学会（ERS）儿科诊断指南也推荐FeNO作为5-16岁疑似哮喘儿童诊断检查的一部分，同时指出FeNO≥25 ppb支持哮喘，而FeNO<25 ppb不能排除哮喘。
FeNO的诊断作用是支持性的而非决定性的。一项儿科系统综述和荟萃分析发现其对儿童哮喘具有中等诊断性能，合并敏感性0.79、特异性0.81、SROC 0.87，但研究间存在显著异质性。在学龄临床队列中，FeNO在区分未使用激素的哮喘与非哮喘方面优于肺活量测定，与诱导痰嗜酸性粒细胞相当，最佳临界值约为19 ppb。这些发现支持FeNO作为可增强诊断信心的客观炎症标志物，尤其是在未使用激素、2型高或过敏性哮喘中，但不能证明单独使用FeNO诊断或排除哮喘是合理的。
FeNO在监测气道炎症、评估糖皮质激素反应性和识别可能的依从性不佳方面也具有潜在作用。在持续性哮喘儿童中，吸入布地奈德治疗期间FeNO迅速下降，激素停药后升高，随机重新接受吸入激素治疗的组再次下降，而常规肺功能变量不能清楚区分治疗与未治疗儿童。重要的是，FeNO降低与布地奈德的实测依从性相关，提示其在检测依从性不佳或抗炎暴露不足方面的作用。在纵向儿童哮喘研究中，重复FeNO测量可能比单次值更有信息量：在特应性儿童中，连续监测中的最高FeNO值和FeNO升高频率可独立预测后续哮喘控制丧失。在生物制剂时代，FeNO作为2型生物标志物在风险分层和治疗选择中获得了额外相关性。在LIBERTY ASTHMA VOYAGE试验中6-11岁未控制的中重度哮喘儿童中，较高的基线FeNO和外周血嗜酸性粒细胞计数与较高的急性发作风险和更好的度普利尤单抗临床反应相关。交互分析提示FeNO可独立于外周血嗜酸性粒细胞计数预测急性发作反应。
然而，FeNO在儿童中的解读存在重要局限性。FeNO受过敏原致敏、过敏原暴露、年龄、鼻炎、吸烟暴露和糖皮质激素治疗的强烈影响。在COPSAC队列中，哮喘仅在气传过敏原致敏的儿童中与较高FeNO相关，且血嗜酸性粒细胞、总IgE、支气管扩张剂反应和支气管高反应性等哮喘相关特征主要与致敏儿童的FeNO相关。类似地，在BAMSE青少年队列中，FeNO正常上限强烈依赖于过敏原致敏的存在、类型和程度；致敏特异性临界值与固定临界值差异显著。因此，特应性儿童中FeNO升高可能提示2型气道炎症，但也可能反映过敏原暴露或上气道过敏性疾病，而非未控制的下气道哮喘。
最后，FeNO指导的治疗算法显示混合的临床获益。2021年ATS指南仅对考虑治疗的患者中基于FeNO的护理作出条件性推荐，基于总体低质量证据。儿童随机试验未一致显示常规FeNO指导的调整可改善急性发作、肺功能、哮喘控制或生活质量。因此，FeNO应作为辅助性生物标志物回答特定临床问题：2型/嗜酸性炎症是否可能？糖皮质激素反应性是否可能？依从性不佳是否可能？尽管临床控制表面良好，是否存在持续性炎症？该儿童是否可能从2型靶向治疗中获益？不应将其作为独立诊断试验或治疗升级的自动触发因素。
总之，FeNO是临床成熟、无创的2型/嗜酸性气道炎症和糖皮质激素反应性标志物。其解读应保持基于背景，纳入症状、肺功能、过敏原致敏、鼻炎、过敏原暴露、糖皮质激素使用和预期临床问题。
外周血嗜酸性粒细胞计数
外周血嗜酸性粒细胞计数是儿童哮喘中易于获得的生物标志物。其主要优势是成本低、各年龄段可行，甚至在肺功能检测或FeNO测量困难的幼儿中也适用。嗜酸性粒细胞的发育和存活主要受白细胞介素-5（IL-5）调控，因此外周血嗜酸性粒细胞计数可能代表2型炎症的"IL-5相关"组分，而FeNO更直接反映气道上皮IL-4/IL-13活性。儿科研究支持其临床相关性，尤其是在急性发作风险方面。在反复喘息学龄前儿童中，预设的嗜酸性粒细胞临界点从≥150至≥350细胞/μL与较高的急性发作几率、较高的急性发作率和较高的住院发生率相关。然而，特异性较差，当嗜酸性粒细胞计数与过敏原致敏标志物联合时预测有所改善，表明外周血嗜酸性粒细胞作为更广泛2型特征的一部分比作为独立预测因子更有用。在中重度儿童哮喘中，外周血嗜酸粒细胞增多的解读也具有年龄依赖性。在SAMP队列中，第三四分位数阈值在学龄前和学龄儿童之间存在差异，高嗜酸性粒细胞计数在年幼儿童中与特应性特征和住院史相关，但在学龄儿童中与葡萄球菌毒素特异性IgE致敏相关。
外周血嗜酸性粒细胞也促进更严重疾病中的治疗选择。在LIBERTY ASTHMA VOYAGE试验中6-11岁未控制的中重度哮喘儿童中，较高的基线外周血嗜酸性粒细胞计数和FeNO与较高的急性发作风险和更好的度普利尤单抗反应相关。与此一致，当前重症哮喘指南使用外周血嗜酸性粒细胞作为2型炎症的标志物之一，并作为生物制剂资格或反应预测的一部分，同时强调生物标志物水平可能波动且可被糖皮质激素抑制。
主要局限性是缺乏气道特异性。外周血嗜酸性粒细胞计数可受年龄、特应性、过敏共病、感染、糖皮质激素暴露、生物制剂治疗和非哮喘嗜酸性疾病的影响。它不能可靠地诊断哮喘、定义哮喘控制或证明气道嗜酸性粒细胞增多。其临床价值在与FeNO、过敏原致敏、急性发作史、肺功能和治疗暴露联合时最大。FeNO和外周血嗜酸性粒细胞同时升高与比任一单独标志物更大的哮喘发病率相关，支持它们作为局部和系统性2型生物标志物的互补作用。
在临床实践中，外周血嗜酸性粒细胞计数最适合用于识别系统性2型/嗜酸性表型、评估急性发作风险和支持生物制剂选择。不应将其作为独立诊断或治疗升级标志物，而应作为综合评估的一部分，与FeNO、致敏、症状、急性发作史和肺功能一起使用。
IgE和过敏原致敏
总IgE、过敏原特异性IgE和过敏原致敏在哮喘儿童中常被评估，但其生物标志物作用不同于当前气道炎症标志物。其临床相关性与过敏性哮喘表型、2型炎症解读以及过敏原或IgE靶向治疗选择相关。
致敏与儿童喘息表型相关。在南安普顿女性调查中，出生后6年内的纵向喘息表型通过肺功能和特应性致敏加以区分。持续性和晚发性喘息与3岁和6岁时的特应性相关，中间发作性喘息在1岁时较早与特应性相关，这些喘息表型也与6岁时的FeNO相关。过敏原致敏也与已确立的儿童哮喘中2型生物标志物表达密切相关。在BAMSE出生队列中，致敏的哮喘青少年比非致敏哮喘青少年具有更高的FeNO和外周血嗜酸性粒细胞水平，过敏性哮喘与通过脉冲振荡法测量的外周气道功能障碍相关。相比之下，非致敏哮喘显示气流阻塞而无相同的嗜酸性炎症或小气道受累模式。
致敏负担可进一步为抗IgE治疗选择提供信息。在两项针对城市内儿童和青少年持续性哮喘的奥马珠单抗随机试验的汇总分析中，较大的气传过敏原致敏负担、较高的总IgE和较高的嗜酸性粒细胞计数与安慰剂组参与者中较高的秋季急性发作风险和奥马珠单抗更大的获益相关。多重气传过敏原致敏是反应的最强预测因子；对四个或更多过敏原组致敏的儿童使用奥马珠单抗后秋季急性发作几率降低51%。然而，在本综述中，我们未发现一致的儿科证据表明总IgE、过敏原特异性IgE或致敏负担直接反映哮喘严重程度或当前哮喘控制。总IgE受年龄、特应性皮炎、多重致敏和其他过敏或嗜酸性疾病影响，而过敏原特异性IgE或皮肤点刺试验证明致敏而非临床相关的过敏原驱动哮喘。因此，这些标志物应与过敏原暴露、季节性、鼻炎、症状、急性发作史、FeNO、外周血嗜酸性粒细胞、肺功能和治疗反应一起解读。
在临床实践中，IgE和过敏原致敏最适合被视为临床表型标志物而非哮喘活动度的直接标志物。它们有助于识别过敏性哮喘、为FeNO和外周血嗜酸性粒细胞结果提供背景、指导过敏原针对性管理并支持抗IgE治疗选择。
诱导痰炎症表型
诱导痰分析提供相对直接的气道炎症细胞评估，可将哮喘或反复喘息分类为嗜酸性、中性粒细胞性、混合粒细胞性和少粒细胞性炎症表型。其在儿童中的主要价值是特定病例中的详细炎症表型分析，而非常规监测。儿科研究支持痰嗜酸性粒细胞增多的生物学和临床相关性。在5-10岁新诊断轻度持续性哮喘儿童中，痰嗜酸性粒细胞高于健康对照，与支气管高反应性相关，并在布地奈德治疗后随症状和肺功能改善而下降。反应在基线痰嗜酸性粒细胞较高的儿童中最为明显。在反复喘息的幼儿和婴儿中，诱导痰细胞谱也识别出异质性炎症表型；中性粒细胞性炎症总体最常见，而痰嗜酸性粒细胞在严重喘息中更常见，并在轻度、中度和重度组中递增。
痰嗜酸性粒细胞增多也可能具有预后相关性。一项以诱导痰分类的儿童哮喘队列显示，嗜酸性气道炎症与随访期间更持续的喘息相关，提示痰嗜酸性粒细胞增多可识别有临床意义的炎症表型。然而，儿童哮喘中痰炎症表型不一定随时间稳定，这限制了单次痰结果作为固定疾病特征的解读。
主要局限是可行性和可扩展性。痰诱导需要配合、训练有素的工作人员、标准化处理和足够的样本质量。尽管可在学龄儿童中安全进行，也已在更年幼喘息儿童中研究，但仍比FeNO或外周血嗜酸性粒细胞计数更具侵入性、耗时且可及性较低。在临床实践中，诱导痰因此最适合被视为专科使用生物标志物，用于气道炎症表型分析和糖皮质激素反应性嗜酸性炎症，尤其是在困难、严重或不一致病例中。
嗜酸性粒细胞颗粒蛋白
嗜酸性粒细胞颗粒蛋白，包括嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、嗜酸性粒细胞来源的神经毒素（EDN，也称为嗜酸性粒细胞蛋白X）、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和主要碱性蛋白，在嗜酸性粒细胞活化过程中释放，因此可能反映嗜酸性粒细胞的分泌活性而非单纯数量。这一区分具有临床相关性，因为外周血嗜酸性粒细胞计数表明循环嗜酸性粒细胞池的大小，而颗粒蛋白可能更好地捕捉嗜酸性粒细胞的活化、脱颗粒和周转。近期综述强调嗜酸性粒细胞来源的蛋白可比单纯嗜酸性粒细胞计数提供更完整的嗜酸性粒细胞活化状态图景。
在这些蛋白中，ECP已在儿童哮喘中研究多年。血清ECP与哮喘儿童的近期症状和后续临床病程相关，提示其在监测嗜酸性炎症方面的潜在价值。在哮喘儿童中，血清EDN与特应性哮喘、哮喘严重程度和支气管高反应性相关，在某些研究中显示比ECP更清晰的严重程度组间差异。最近的儿科研究也支持EDN作为嗜酸性活性的标志物：ALLIANCE队列中尿EDN/肌酐与外周血嗜酸性粒细胞、2型高表型和肺功能降低相关，而学龄前儿童中血清EDN与当前哮喘、急性喘息严重程度、治疗后恢复和IgE致敏相关。
颗粒蛋白间一个重要的实际差异涉及其理化性质。ECP是强阳离子性且相对"黏性"，可促进对储存管的非特异性结合并导致分析前变异性。EDN的阳离子性低于ECP，等电点较低，对聚丙烯管的结合可忽略不计。EDN在临床相关储存条件下也表现稳定，包括室温全血储存和反复冻融循环。这些特征可提高分析可重复性，使EDN比ECP更适合标准化临床或研究检测。
总体而言，血清或尿嗜酸性粒细胞颗粒蛋白测量可提供与外周血嗜酸性粒细胞计数互补的信息，尤其是在嗜酸性粒细胞活化、疾病严重程度、肺功能损害和治疗反应方面。然而，目前仍需进一步验证、检测方法统一以及具有临床可操作临界值的儿科参考范围，才能常规实施。
新兴和探索性生物标志物
表1中的最后一类包括在核心临床研究中评估但尚未成熟至可常规儿科使用的生物标志物。由于此类别与类似候选标志物的支持性临床研究重叠，本节将核心探索性和相关支持性研究一并考虑。这些生物标志物包括上皮和重塑相关蛋白、细胞因子和炎症蛋白、遗传、表观遗传和microRNA标志物、呼气标志物、代谢组学和蛋白质组学特征，以及微生物组或转录组谱。其当前价值主要在于生物学洞见和表型细化，而非常规临床决策。
骨膜蛋白
骨膜蛋白在生物学上具有吸引力，因为它由2型细胞因子信号诱导，可能反映上皮-间充质活化。在反复喘息的学龄前儿童中，较高的血清骨膜蛋白预测随后一年的喘息急性发作，尤其是在特应性喘息中。然而，儿童中的解读因发育变异而复杂化：血清骨膜蛋白在儿童中高于成人，随年龄和生长变化，并可能受骨转换和细胞外基质重塑影响。在DADO研究中，控制不佳的哮喘儿童血清骨膜蛋白水平总体较高且随年龄趋于增加。然而，它们与IgE、嗜酸性粒细胞、FEV1或FeNO不相关，与未控制重症哮喘的关系并不直接。因此，骨膜蛋白仍是生物学相关但探索性的儿科生物标志物。
YKL-40
YKL-40已被提议作为成人哮喘中重塑相关生物标志物，但儿科研究未一致证明临床有用的关联，支持其目前在儿童中作为探索性标志物的分类。
细胞因子和炎症蛋白
细胞因子和炎症蛋白可提供超越常规2型生物标志物的通路特异性信息，尽管儿科证据仍然有限。IL-26已在两项儿科研究中评估，含义略有不同：局部气道IL-26被提议作为无明显2型炎症特征的儿科哮喘中与疾病严重程度相关的标志物，而系统性IL-26后来被报道与对狗过敏原致敏的儿童中更好的哮喘控制相关。高迁移率族蛋白B1（HMGB1）也被研究作为连接气道上皮损伤、修复和炎症放大的标志物。实验研究表明HMGB1可促进支气管上皮细胞中细胞外基质合成和伤口修复，并可能在呼吸道合胞病毒感染的后期阶段促进2型反应。在儿科哮喘中，痰HMGB1被报道反映疾病状态，血清HMGB1被探索作为中重度哮喘儿童吸入糖皮质激素治疗反应的生物标志物。这些发现提示可溶性炎症介质可能捕捉非经典炎症或上皮损伤通路，但由于复制有限、采样区室异质和临床可操作性不确定，仍属探索性。
呼气标志物
呼气生物标志物，包括挥发性有机化合物（VOC）、电子鼻谱和呼出气冷凝液标志物，因其无创且可能适合儿童重复评估而具有吸引力。呼出VOC谱在哮喘儿童的1年前瞻性研究中预测了急性发作，后续研究提示VOC模式可在采样后14天内预测急性发作。电子鼻系统使用传感器阵列识别挥发性化合物的整体呼吸模式特征而非量化单个分子，电子鼻谱分析也显示在儿童中区分未控制哮喘的潜力。然而，呼气生物标志物仍高度依赖于采样条件、设备、分析流程和外部验证，因此最适合被视为探索性工具。
综上所述，表2中总结的生物标志物仍属探索性或支持性而非常规可操作。它们提供生物学和表型洞见，但其临床使用将取决于进一步验证和证明超越当前可用临床和炎症标志物的增量价值。
机制性生物标志物与未来方向
表1和表2中总结的临床生物标志物类别主要基于评估生物标志物与临床可解读的儿童哮喘领域（如严重程度、急性发作、控制、表型、内型、预后或治疗反应）相关性的研究。相比之下，机制性生物标志物研究被单独分析，因为其主要目的是阐明疾病生物学而非建立临床可操作的生物标志物工具。为与前述表格保持一致，这些研究按主导生物学领域总结而非逐一列出。
多项研究强调气道上皮是生物标志物发现的核心部位。鼻和气道转录组研究已识别出2型上皮反应模块、黏液相关通路、干扰素反应、上皮损伤特征和纤毛功能网络，可区分儿科哮喘表型或与肺功能和急性发作风险相关。在高风险城市儿童中，伴有气道阻塞的过敏性哮喘内型与上皮IL-13和MUC5AC相关模块相关。鼻转录组的网络分析也识别出重症哮喘儿童中与纤毛功能和炎症反应相关的主调控基因和模块。
遗传、表观遗传和调控RNA研究构成最大的机制领域。这些研究包括DNA甲基化、遗传-表观遗传相互作用、GWAS/eQTL分析、microRNA、长链非编码RNA和其他转录后调控标志物。气道上皮细胞、外周血和城市内儿科队列中的DNA甲基化研究已识别出哮喘相关的表观遗传特征，提示环境暴露和免疫发育可能留下与哮喘易感性相关的可测量分子印记。鼻病毒（RV）感染也被证明可诱导哮喘儿童鼻上皮细胞中DNA甲基化和mRNA表达变化，将病毒暴露与上皮表观遗传调控联系起来。调控RNA研究，包括循环microRNA谱分析，提示其在儿童哮喘急性发作风险和治疗反应中的潜在作用。总之，这些研究对于识别早期生活暴露、病毒感染、过敏原致敏和免疫发育可能影响哮喘发生或持续的通路具有价值；然而，大多数仍属发现导向，需要在年龄组、组织和人群中重复验证。
微生物组、病毒组和宿主-微生物研究进一步说明气道生态学在儿科哮喘中的重要性。上气道微生物群与儿童哮喘控制丧失和急性发作风险相关，季节性气道微生物组-转录组相互作用与哮喘急性发作易感性相关。这些发现提示微生物组成和宿主免疫反应可能共同影响风险增加期。
代谢组学、脂质组学、蛋白质组学和多组学研究已将儿科哮喘生物标志物研究从单个分子扩展到整合分子特征。唾液蛋白质组学谱分析已识别出哮喘儿童中的候选蛋白特征，代谢组学-免疫学谱分析提示脂质、氨基酸和免疫通路差异与哮喘严重程度相关。下气道样本的深度多组学分析进一步识别了表征学龄前反复喘息和从健康到喘息及学龄哮喘推断轨迹的分子因素。这些方法可能有助于定义症状、肺功能或单一2型生物标志物无法捕捉的生物学意义内型，但其当前价值主要在于通路发现和内型细化。
重塑和细胞外基质通路代表较小但临床重要的机制领域。气道重塑可在严重反复喘息的学龄前儿童中早期存在，上皮细胞来源的lumican被报道通过改变成纤维细胞功能和胶原相关重塑来调节早期气道疾病中的细胞外基质动力学。此类研究说明机制性生物标志物如何将上皮信号与持续性喘息和哮喘相关的结构性气道变化联系起来。
目前，机制性生物标志物不应被解读为临床可操作的检测。其主要贡献是识别生物学通路、产生假设和定义用于未来验证的候选内型。这些研究支持从单一标志物评估向整合性儿科哮喘内型分型的逐步转变。
结论
儿科哮喘生物标志物研究已从临床可及标志物扩展到多样化的分子和组学方法。目前，FeNO和外周血嗜酸性粒细胞计数是临床成熟度最高的生物标志物，尤其适用于识别2型炎症和支持特定治疗决策。IgE致敏、诱导痰、嗜酸性粒细胞颗粒蛋白和其他候选标志物可提供额外的表型或机制信息，但其临床效用仍取决于背景。
大多数新兴和机制性生物标志物尚未准备好用于常规儿科哮喘管理。其当前价值在于阐明疾病生物学、细化内型和识别未来生物标志物候选。临床实施将需要年龄适配的验证、标准化检测、可重复临界值，以及生物标志物指导的决策可超越常规临床评估、肺功能、FeNO、外周血嗜酸性粒细胞和过敏原致敏带来结局改善的证据。
