《American Heart Journal Plus: Cardiology Research and Practice》：Is chronic venous disease a marker of systemic cardiovascular risk? A systematic review
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摘要
引言
旨在评估慢性静脉疾病（CVeD）在纵向队列研究中是否与偶发硬性心血管结局相关，以及心血管风险是否随静脉疾病严重程度增加而升高。
方法
研究人员开展了一项系统评价，并在适当时进行探索性荟萃分析。纳入标准为：纳入基线时定义为CVeD或代理静脉表型的成年
摘要
引言
旨在评估慢性静脉疾病（CVeD）在纵向队列研究中是否与偶发硬性心血管结局相关，以及心血管风险是否随静脉疾病严重程度增加而升高。
方法
研究人员开展了一项系统评价，并在适当时进行探索性荟萃分析。纳入标准为：纳入基线时定义为CVeD或代理静脉表型的成年人的前瞻性或回顾性队列研究，并报告使用多变量调整的时间-事件估计的偶发心血管结局。预设结局包括心肌梗死或急性冠脉综合征（ACS）、缺血性卒中（IS）、心力衰竭（HF）、心血管死亡率和全因死亡率。
结果
共识别出5项符合条件的队列研究。在一项台湾全岛匹配队列中，晚期静脉曲张与心力衰竭、急性冠脉综合征、缺血性卒中和全因死亡风险增加相关。一项韩国全国性队列报告静脉曲张患者的心力衰竭发生风险增加，而一项基于人群的匹配队列显示缺血性卒中风险增加。在一项澳大利亚队列中，与轻度疾病相比，重度CVeD与主要不良心血管事件（MACE）增加相关，提示存在严重程度梯度。探索性合并分析显示心力衰竭和缺血性卒中的风险增加，尽管研究间异质性较大。死亡率估计方向一致，但因各研究的暴露定义和严重程度对比不同，以叙述性方式解释。
结论
现有纵向证据提示，CVeD与随后心血管事件及全因死亡风险增加相关。观察到一致的严重程度梯度，即更晚期的静脉疾病与更高的心血管风险相关。
1. 引言
本部分介绍慢性静脉疾病（CVeD）是一种常见的血管疾病，临床表现从单纯性静脉曲张到水肿、皮肤改变和静脉溃疡。当代报告标准采用临床-病因-解剖-病理生理（CEAP）分级系统对严重程度进行标准化表型分类。CVeD不仅导致局部症状，还与健康状态受损和生活质量下降相关，晚期疾病尤其增加治疗负担和医疗资源使用。传统上，CVeD被认为是由瓣膜功能不全导致的静脉高压，但越来越多的数据提示，临床相关的静脉疾病可能与更广泛的心血管风险表型相关。一项基于人群的大型研究显示，慢性静脉功能不全与心血管危险因素和心血管疾病负担增加相关，并在多变量调整后与全因死亡率升高相关。此前的系统评价和荟萃分析也支持CVeD与心血管发病率和死亡率的关联，但强调了文献异质性。因此，CVeD可能不仅是局部静脉疾病，而是系统性血管脆弱性的临床标志。病理生理学上，静脉高压和瓣膜功能障碍与内皮激活、白细胞募集、微循环紊乱、氧化应激和静脉壁及周围组织的持续炎症信号相关。内皮功能障碍是疾病进展的核心环节，尤其在晚期。这些过程也参与动脉血管重塑和动脉粥样硬化。因此，晚期CVeD与心血管结局之间的关联可能反映共享的系统性血管功能障碍机制。本文旨在通过系统评价，聚焦于纵向队列研究，评估CVeD是否与心肌梗死、缺血性卒中、心力衰竭、心血管死亡和全因死亡相关，并探讨严重程度的影响。
2. 方法
2.1. 目标
主要目标是评估CVeD在多变量调整后是否与随后偶发心血管事件相关，具体包括心肌梗死/急性冠脉综合征、缺血性卒中、心力衰竭、心血管死亡率和全因死亡率。次要目标是评估更严重的静脉疾病（尤其按CEAP分期或明确描述的晚期表型）是否与递增的心血管风险相关。
2.2. 方案与注册
研究团队预先制定了方案，定义了研究问题、合格标准、结局和分析方法。但方案未在PROSPERO或其他公共注册平台前瞻性注册，这构成方法学局限。
2.3. 合格标准
纳入前瞻性或回顾性队列研究，对象为成人，基线定义CVeD状态，并在随访期间确定偶发心血管结局。排除无时间先后区分的研究、横断面研究、病例对照研究、病例系列等。暴露定义为CVeD，包括临床分期的慢性静脉功能不全和静脉曲张表型，优先采用CEAP分类。当无法获得CEAP时，可使用医生诊断或基于索赔的静脉曲张作为代理暴露，但不视为等价。比较者包括无CVeD者、匹配的非暴露对照或较轻疾病的患者。结局必须为硬性心血管事件，预设为心肌梗死或急性冠脉综合征、缺血性卒中、心力衰竭、心血管死亡率及全因死亡率。研究必须报告多变量调整的时间-事件效应估计，优先调整风险比（HR）及其95%置信区间。
2.4. 信息来源与检索策略
系统检索了MEDLINE（通过PubMed）、Embase、Scopus和Cochrane中央对照试验注册库（CENTRAL），时间从建库至2026年1月。检索策略结合了CVeD相关术语和心血管结局术语，并纳入纵向队列设计相关词。仅纳入英文全文发表的研究。
2.5. 研究筛选
去重后，两名评审员独立按预设标准筛选标题和摘要，随后独立评估全文。分歧通过讨论或咨询第三方解决。全文排除原因在前瞻性记录，并呈现在PRISMA流程图。
2.6. 数据提取
两名作者使用试用的标准化数据提取表独立提取数据，包括研究特征、参与者特征、暴露定义和静脉表型方法、比较者定义、结局定义和确定方法、调整效应估计及协变量、严重程度分层估计以及偏倚风险相关信息。
2.7. 偏倚风险评估
两名作者使用预后研究质量（QUIPS）工具独立评估偏倚风险，涵盖研究参与、研究退出、预后因素测量、结局测量、研究混杂和统计分析报告。各领域评为低、中或高风险，并在整体层面进行定性判断。
2.8. 数据合成与主要分析
主要综合采用叙述性方法，按结局类型、暴露定义和疾病严重程度构建。仅当研究在暴露表型、结局定义和效应测量方面充分可比时才考虑定量合并。由于仅有两项研究且存在临床差异时，不计算合并效应或异质性统计量。
2.9. 增量预后价值
提取各研究中CVeD相对于既定心血管危险因素的增量预测指标，如C统计量变化、净重分类改善（NRI）、综合判别改善（IDI）、校准和决策曲线分析指标。预计这些指标报告稀少且异质，因此以叙述性综合为主。
2.10. 附加与敏感性分析
预设亚组和敏感性分析，包括按静脉疾病严重程度、暴露确定方法和结局类别。若至少三项研究报告了三个或以上有序严重程度分层的调整估计且具有可比性，则计划进行剂量-反应分析。否则，通过定性评估风险估计的方向和一致性来评价严重程度梯度。
2.11. 证据确定性
采用GRADE方法（针对预后因素证据调整）分别评估每个预设结局的确定性。观察性预后证据初始视为高确定性，后因偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性或发表偏倚而降低。因每项结局少于10项研究，未正式统计检验发表偏倚。
3. 结果
3.1. 研究选择
数据库检索获得88条记录，另有12条通过参考文献筛选获得。去重后75条记录进行标题和摘要筛选，其中30篇全文评估。因预设原因排除25篇：横断面设计10项，无偶发心血管结局7项，缺乏多变量调整时间-事件估计8项。最终纳入5项研究，其中一项出版物提供两个独立队列样本用于死亡率分析。
3.2. 研究特征
纳入研究发表于2020年至2025年，队列来自台湾、韩国、德国和澳大利亚。三项研究基于行政或保险数据库，使用索赔定义的静脉曲张作为暴露；两项研究使用直接临床表型，包括CEAP分期。行政队列样本量大，结局通过注册或索赔确定，随访时间长，但依赖代理暴露。临床表型队列提供严重程度依赖的风险信息。澳大利亚前瞻性血管诊所队列中，重度CVeD（CEAP C5–C6）与较轻疾病（C2–C4）相比，主要不良心血管事件（MACE）风险增加。德国基于人群的研究直接表型化慢性静脉功能不全，并与心血管疾病负担和全因死亡率相关，该出版物还包含验证队列。随访范围从约3年至超过十年。调整策略在不同研究间有差异，从人口学匹配和代谢风险因素调整到包含合并症负担的更广泛模型。
3.3. 与偶发心力衰竭的关联
两项全国性纵向队列研究提供了心衰证据。台湾倾向评分匹配队列中，3级静脉曲张（以溃疡和炎症为特征的晚期代理表型）与心衰风险增加相关（调整HR 2.05，95% CI 1.71–2.46）。韩国全国队列中，索赔定义的静脉曲张与心衰风险增加相关（调整HR 1.171，95% CI 1.070–1.283）。两项研究方向一致，但幅度不同。因仅有两项研究且暴露定义不可比，未进行定量合并，叙事综合呈现。
3.4. 与缺血性卒中的关联
两项基于人群的纵向队列研究提供了缺血性卒中证据。台湾队列中，3级静脉曲张与缺血性卒中风险增加相关（调整HR 2.06，95% CI 1.58–2.69）。Hsieh等报告的基于人群匹配队列中，索赔定义的静脉曲张与总体卒中风险增加相关（调整HR 1.16，95% CI 1.11–1.21），过度风险主要归因于缺血性卒中而非出血性卒中。因暴露定义不同，未进行定量合并。
3.5. 与急性冠脉综合征的关联
仅一项台湾全国性队列提供了急性冠脉综合征数据。3级静脉曲张与急性冠脉综合征风险增加相关（调整HR 2.04，95% CI 1.58–2.63）。由于无其他可比较队列，证据仅来自单一行政队列，应谨慎解读。
3.6. 主要不良心血管事件与严重程度梯度
两项研究报告了复合心血管结局，但MACE定义差异显著。台湾队列定义MACE为急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、缺血性卒中、深静脉血栓和肺栓塞；澳大利亚队列定义为心肌梗死、卒中或心血管死亡。因此，这些复合结局不等价，分别解释。台湾研究中，静脉曲张与总体MACE风险增加相关，3级疾病风险最高。澳大利亚队列中，重度CVeD（CEAP C5–C6）与轻度疾病（C2–C4）相比MACE风险更高（调整HR 2.37，95% CI 1.12–5.04）；CEAP C6疾病相对于C2的HR为3.03（95% CI 1.02–9.03）。综合支持可能存在严重程度梯度关系。
3.7. 全因死亡率（次要结局）
两项出版物报告了全因死亡率，其中一项贡献两个独立队列。台湾队列中，索赔定义的静脉曲张与全因死亡增加相关（调整HR 1.37，95% CI 1.19–1.57），3级疾病HR为1.83（95% CI 1.48–2.27）。德国Prochaska等研究中，CEAP表型化的慢性静脉功能不全与全因死亡率相关（HR 1.46，95% CI 1.19–1.79），并在独立MyoVasc验证队列中得到验证（HR 1.51，95% CI 1.11–2.05）。因暴露定义、严重程度对比和队列结构不同，死亡结果以叙述性方式解读。
3.8. 偏倚风险评估
使用QUIPS工具评估。研究参与、退出和结局测量通常为低至中度偏倚风险。主要问题在于预后因素测量和研究混杂。行政数据库研究的优势是样本量和随访完整性，但依赖索赔定义，可能导致暴露错分。临床表型队列提供更精确的严重程度，但规模较小。总体而言，两项研究被评为中度偏倚风险，三项为高偏倚风险。高风险原因包括残余混杂、索赔暴露测量，以及临床队列中结局事件数相对于调整参数过少。
3.9. 增量预后价值
所有纳入研究均未评估CVeD加入既定心血管风险模型后的增量预测性能。无研究报告C统计量变化、NRI、IDI、校准或决策曲线分析。因此，现有证据无法确定CVeD是否提供超出传统风险因素的增量预测价值。
3.10. 证据确定性
全因死亡率的证据确定性为中等，支持证据来自台湾行政队列和两个德国临床队列的一致性关联，包括外部验证。心力衰竭、卒中和急性冠脉综合征为低确定性，主要由于偏倚风险和索赔定义导致的间接性。MACE为极低确定性，因偏倚风险、非等价复合终点定义和较小临床队列的不精确性。心血管死亡率未评级，因无研究提供单独的调整估计。
4. 讨论
4.1. 主要发现
本系统评价发现，CVeD尤其是更晚期临床或代理表型，与后续心血管事件和全因死亡风险增加相关。心衰、缺血性卒中、急性冠脉综合征、复合心血管结局和死亡率均观察到风险信号，但不同结局的证据量和粒度差异较大。最一致的模式是可能的严重程度梯度，即溃疡、炎症性皮肤改变或晚期CEAP分级患者心血管风险更高。但严重程度定义存在异质性，此观察需谨慎解读。
4.2. 解释与生物学合理性
当前证据不能确立CVeD直接导致心血管疾病，但提出了生物学合理机制，包括静脉高压、内皮激活、白细胞募集、微循环功能障碍、氧化应激和炎症。这些过程也参与动脉重塑和动脉粥样硬化，因此晚期静脉疾病可能反映系统性血管脆弱性而非孤立的肢体障碍。反向因果关系和残余混杂仍是合理解释，尤其对于心衰，早期心功能不全、静脉淤血、活动减少或未测量的衰弱可能导致CVeD和后续心血管风险。
4.3. 与既往文献的比较
与近期发表的系统评价相比，本评价专注于纵向队列研究且要求多变量调整的时间-事件估计，以强化时间关系解释。结果支持CVeD与多个结局领域的关联，并突出严重程度梯度。但本评价未证明CVeD提供超越现有风险模型的正式预测价值。既往动脉标志物如踝臂指数等具有独立预后价值，而CVeD缺乏类似的增量预测证据。
4.4. 临床意义
如果未来研究证实CVeD是系统性血管脆弱性的可靠标志，可能为常规血管实践提供机会性心血管风险识别。晚期静脉表型患者可能需要进行心血管危险因素评估。但当前证据不支持将CVeD作为正式风险预测因子或改变干预阈值。管理CVeD仍应聚焦于症状控制、水肿减轻、溃疡预防和生活质量。
4.5. 优势与局限
优势包括纵向预后焦点、纳入行政和临床队列、明确检查严重程度模式。局限包括合格研究数量少、暴露和结局定义异质性大、残余混杂、缺乏增量预测分析、方案未前瞻性注册、仅限英文文献。由于各研究间临床差异，许多结局未进行定量合并。严重程度梯度的解读受异质性限制，属于假设生成。
4.6. 未来研究方向
未来需要大样本前瞻性队列，采用标准化CEAP分期和经裁定的心血管终点，确定静脉疾病严重程度是否独立预测心肌梗死、缺血性卒中、心衰和心血管死亡。研究应评估CVeD加入风险模型后的判别、重分类和校准指标。机制研究应整合内皮功能障碍、氧化应激、血栓和炎症生物标志物。干预研究可探索治疗晚期CVeD是否影响心血管风险，但现阶段应视为探索性。
5. 结论
总之，现有纵向证据提示CVeD（尤其较晚期表型）与较高风险的心血管事件和全因死亡相关。跨异质性队列，数据提示可能的严重程度梯度，但严重程度定义存在异质性，应谨慎解读。当前证据支持预后关联，但未确立因果关系或超出传统风险因素的增量预测价值。CVeD目前不应视为已确立的心血管风险预测标志。需要采用直接CEAP表型、经裁定结局和正式风险预测分析的标准化前瞻性研究，以确定CVeD是否提供临床有意义的增量预后信息。
