综述：固有免疫记忆与适应性免疫之间的相互作用：同种免疫中的新兴机制

《American Journal of Transplantation》：The Interplay between Innate Immune Memory and Adaptive Immunity: Emerging Mechanisms in Alloimmunity

　　

在实体器官移植（solid organ transplantation）中，固有免疫记忆（innate immune memory）日益被认为是免疫应答的调节因子。在初始刺激后，固有免疫细胞及其祖细胞可发生表观遗传和代谢重编程，导致后续再次接触时促炎反应增强或抑制，分别被称为训练免疫（trained immunity）和固有免疫耐受（innate immune tolerance）。这些非抗原依赖的固有免疫记忆形式由供体特异性固有免疫记忆（donor-specific innate immune memory）补充。重要的是，固有免疫记忆可通过改变细胞因子产生、抗原提呈和共刺激信号来塑造适应性T细胞活化，从而影响同种免疫应答（alloimmune responses）。相反，适应性免疫细胞可调节固有免疫记忆的诱导，凸显了双向的固有-适应性交叉对话（innate–adaptive crosstalk）。在本综述中，研究人员讨论了固有免疫记忆与适应性免疫之间的相互作用，以及利用这一机制促进移植物存活和长期耐受的潜力。

1. 引言

免疫记忆曾被认为仅由适应性免疫细胞介导，但无适应性免疫物种中的保护性记忆证据改变了这一范式。2011年，“训练免疫（trained immunity）”被提出，指病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs）和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）等刺激，通过诱导表观遗传和代谢重编程，增强再次刺激时的促炎反应；与之相反，某些刺激可诱导固有免疫耐受（innate immune tolerance），抑制后续促炎反应。这些记忆不仅发生于外周固有免疫细胞，也发生于造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSCs），并通过骨髓持续释放重编程细胞而维持长期效应。此外，固有免疫细胞还可通过配对免疫球蛋白样受体A（paired immunoglobulin-like receptor A, PIR-A）与MHC I类分子，以及信号调节蛋白α（signal regulatory protein alpha, SIRPα）与CD47的相互作用，形成同种异体抗原特异性记忆。由于固有免疫与适应性免疫相互调节，固有免疫记忆可能深刻影响移植中的同种免疫应答。

2. 适应性免疫细胞对固有免疫记忆的调节作用

2.1 训练免疫和固有免疫耐受

动物实验显示，某些情境下训练免疫可不依赖适应性免疫细胞。例如，缺乏T、B细胞的Rag1^-/-小鼠仍可通过低剂量白色念珠菌诱导保护性训练；NOD scid gamma（NSG）小鼠中β-葡聚糖仍能诱导巨噬细胞训练；卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）在无功能性T、B细胞的小鼠中仍可提供对致死性白色念珠菌的保护。然而，另一些研究则显示适应性免疫细胞是训练所必需的，干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）是关键介质。例如，鼻内腺病毒载体疫苗诱导肺泡巨噬细胞训练需要CD8⁺ T细胞通过IFN-γ发挥作用；BCG诱导的HSC训练也依赖IFN-γ信号；清除CD4⁺ T细胞或IFN-γ会消除BCG对SARS-CoV-2和甲型流感病毒的异源保护。人类原代细胞研究同样支持这种情境依赖性。在CD4⁺ T细胞去除的外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells, PBMCs）中，热灭活白色念珠菌（heat-killed Candida albicans, HKCA）和β-葡聚糖仍可诱导训练，但肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF）和白细胞介素-6（interleukin-6, IL-6）等细胞因子产生降低；转录组分析显示，淋巴细胞的存在会改变训练诱导的基因表达谱。此外，某些训练类型明确依赖CD4⁺ T细胞来源的IFN-γ，例如恶性疟原虫诱导的训练；慢性皮肤黏膜念珠菌病（chronic mucocutaneous candidiasis, CMC）患者因STAT1突变导致IFN-γ产生缺陷，其PBMCs无法被白色念珠菌训练，但β-葡聚糖训练不受影响。BCG诱导的训练也与IFN-γ相关，配体-靶点分析提示CD8⁺ T细胞与单核细胞的串扰可能通过IFN-γ介导。IFN-γ可能通过调节组蛋白H3.3沉积、H3K36me3修饰及RNA聚合酶II募集等表观遗传过程影响训练，但具体机制仍需进一步研究。T细胞与单核细胞的直接接触也至关重要，transwell分离会消除HKCA诱导的训练，其中CD40-CD40L相互作用激活髓系CD40-TRAF6信号是训练免疫诱导的重要上游事件。总体而言，T细胞-髓系细胞在训练免疫中的相互作用高度取决于刺激物、模型和检测指标。

2.2 固有同种异体免疫记忆

同种异体抗原特异性固有免疫记忆是否需要适应性免疫细胞，取决于所涉及的效应功能。在缺乏T、B、NK细胞的小鼠中，供体抗原免疫仍可诱导单核细胞记忆并增强单核细胞来源树突状细胞（monocyte-derived dendritic cells, mono-DCs）的移植物浸润，表明该过程可独立于适应性免疫。相反，增强的同种异体特异性巨噬细胞细胞毒性需要免疫过程中的CD40-CD40L信号，即需要CD4⁺ T细胞的辅助，这与训练免疫中的调节作用类似。

3. 固有免疫记忆对适应性免疫应答的影响

3.1 训练免疫和固有免疫耐受

训练免疫和固有免疫耐受不仅调节细胞因子产生（即T细胞活化信号3），还改变抗原提呈和共刺激分子表达（即信号1和2）。例如，β-葡聚糖刺激可增加树突状细胞（dendritic cells, DCs）上CD40、CD80、CD86和人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-DR的表达；而脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）则降低单核细胞和巨噬细胞上MHC-II和CD86的表达。这些变化可影响T细胞增殖和分化。在CD4⁺ T细胞方面，LPS处理的小鼠脾细胞或骨髓来源巨噬细胞（bone marrow-derived macrophages, BMDMs）会降低异基因T细胞增殖及共培养