《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》：Reconciling differences between EUCAST ‘breakpoint-defining doses’ and UK national antimicrobial treatment guidelines
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英国国家处方集（British National Formulary, BNF）与NICE为多种感染的管理提供经验性治疗指导，包括抗生素剂量建议。与此同时，过去15余年来，EUCAST持续公布了其抗菌药物敏感性折点所依据的剂量细节，本文将其称为“折点定义剂量”
英国国家处方集（British National Formulary, BNF）与NICE为多种感染的管理提供经验性治疗指导，包括抗生素剂量建议。与此同时，过去15余年来，EUCAST持续公布了其抗菌药物敏感性折点所依据的剂量细节，本文将其称为“折点定义剂量”。近期，这些剂量建议之间的差异引起了关注，尤其是自EUCAST引入“敏感、增加暴露”（susceptible, increased exposure）药物敏感性类别以来。研究人员讨论了这些差异存在的位置和原因，以及如何加以调和。
本研究为发表于《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》的观点性文章，由英国抗菌化疗学会（British Society for Antimicrobial Chemotherapy, BSAC）抗菌药物敏感性试验（antimicrobial susceptibility testing, AST）常务委员会与NHS英格兰抗菌药物耐药计划的相关利益方共同提出。研究背景在于，英国国家处方集（BNF）与NICE提供的经验性抗感染治疗剂量建议，通常以药品特征摘要（Summary of Product Characteristics, SmPC）中的用法用量为基础，并根据感染严重程度、患者基础疾病和器官功能进行调整，但很少针对特定病原体。而EUCAST则基于全球实验室的MIC分布、耐药机制及其对MIC的影响、药代动力学（pharmacokinetic, PK）–药效动力学（pharmacodynamic, PD）模型、临床结局和毒理学数据制定抗菌药物敏感性试验折点。EUCAST公布的“用于定义折点的剂量”可理解为“折点定义剂量”，但并非常规经验性治疗的推荐剂量表。这一区别常被误解，尤其自2019年EUCAST将“中介”（I）类别重新定义为“通过增加暴露可达敏感”以来。此外，EUCAST折点定义剂量有时超过SmPC许可剂量或BNF/NICE建议剂量，而BNF/NICE或SmPC中的剂量范围有时也超过EUCAST最高折点定义剂量；且EUCAST折点定义剂量多基于欧洲常用剂量，可能与英国推荐剂量不同，例如英格兰国家指南中口服阿莫西林剂量低于法国、德国和意大利。这些差异多见于上市较久、许可研究和PK-PD评价不如新药充分的抗菌药物。研究人员通过系统比较EUCAST折点定义剂量、BNF成人剂量范围和SmPC许可剂量，结合EUCAST敏感性类别新定义，分析了差异的来源，并提出了协调建议。研究结论认为，折点定义剂量是针对特定病原体、以达成PK-PD目标为导向的暴露量建议，不应作为僵化的经验性治疗剂量；当病原体已明确且AST结果已知时，临床团队应在实验室和感染专科医师支持下复核经验性方案，并根据患者情况决定是否调整剂量；当病原体尚未明确时，通常应遵循BNF/NICE经验性治疗指南。该研究的意义在于为实验室、感染专科医师和临床团队之间的沟通提供了框架，强调在抗菌药物管理项目中加强实验室联络，以确保患者安全和高质量诊疗，并建议相关委员会持续协作以解决剂量建议差异。
关键技术方法方面，研究人员并未开展实验研究或纳入患者队列，而是采用专家观点与文件比对方法：系统回顾EUCAST折点定义剂量表、BNF成人剂量范围及SmPC许可剂量，选取氨基糖苷类、阿莫西林-克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、苄青霉素、氨苄西林、头孢他啶和氯霉素等代表性抗菌药物进行比较；同时分析EUCAST 2019年“敏感、增加暴露”类别重新定义对临床解读的影响；并结合英国与其他欧洲国家的剂量差异实例进行论证。
原文主体未设置独立的小标题，而是以连续论述呈现结果。研究结果主要包括以下几方面。第一，通过对比EUCAST折点定义剂量与BNF/NICE及SmPC剂量，发现二者存在双向差异：阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素、阿莫西林-克拉维酸和哌拉西林/他唑巴坦的EUCAST折点定义剂量高于SmPC最高许可剂量或BNF成人剂量范围；而苄青霉素、氨苄西林、头孢他啶和氯霉素的BNF或SmPC剂量范围高于EUCAST最高折点定义剂量。第二，EUCAST折点定义剂量常基于欧洲其他国家常用剂量，不一定反映英国推荐用量，例如英格兰指南中口服阿莫西林剂量低于法国、德国和意大利。第三，对于已明确病原体的感染，当患者临床进展令人担忧时，依据折点定义剂量优化给药最为合适，因为AST结果正是基于EUCAST临床折点进行解读的。在病原体尚未明确时，应按BNF/NICE经验性综合征治疗指南用药。例外情况是，当特定病原体或暴发株高度可能但尚未确认，且已知其敏感性降低（MIC更高）时，局部指南可推荐更高经验性剂量，如门诊肠外抗生素治疗中为可靠覆盖金黄色葡萄球菌而使用头孢曲松4?g q24h，或在重症监护病房医院获得性肺炎中经验性使用哌拉西林/他唑巴坦4.5?g q6h。第四，并非所有患者都需要高剂量；氨基糖苷类药物的耳毒性和肾毒性呈剂量依赖性，采用EUCAST折点定义剂量（如阿米卡星25–30?mg/kg q24h iv）时需进行仔细的个体化风险-获益评估。
讨论部分强调，EUCAST继续根据新证据更新折点和折点定义剂量，因此实验室、感染专科医师与临床团队之间的有效沟通至关重要。若继续使用同一抗生素，是否调整剂量应基于患者病情和器官功能、感染综合征、当前治疗反应及剩余疗程等综合判断。增加剂量需权衡不良事件和艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染风险；不增加剂量则需权衡次优结局和耐药亚群筛选风险。研究结论可翻译为：总而言之，EUCAST规定的折点定义剂量针对特定病原体，提示通过达到这些病原体及其预期MIC分布的PK-PD目标而产生高治疗成功概率的抗菌药物暴露量；然而，这些剂量并不旨在作为僵化治疗指导，因为它们未考虑感染严重程度、潜在不良事件、药物相互作用或免疫抑制、肾功能等特定临床情况。当特定病原体高度可能或已明确且AST结果已知时，感染专科医师应参考EUCAST剂量表。若确定了感染病原体，临床团队应在实验室和感染专科医师支持下复核经验性方案。是否调整剂量应基于临床评估作出决定。任何增加剂量的决定都应权衡潜在不良事件和艰难梭菌感染风险；任何在实验室结果提示增加剂量时决定不增加的决定，都应权衡次优结局和/或耐药亚群被选择的潜在风险。
