《Journal of Autoimmunity》：Gender differences in health-related quality of life in axial spondyloarthritis, psoriatic arthritis and systemic sclerosis: a scoping review
摘要
背景：尽管女性与男性之间的健康结局差异已有充分记录，但其中反映生物性别（sex）还是社会文化性别（gender）影响的程度仍不明确。健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）涵盖疼痛、疲劳、心理困扰和日常活动参与等主观且受社会影响的功能维度，因此可能对性别相关影响（如角色、规范及医疗可及性）较为敏感。本范围综述旨在系统梳理定量研究中，性别在中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis, AxSpA）、银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）和系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）患者HRQoL差异中的概念化与操作化方式，并总结女性/女性组与男性/男性组之间报告的HRQoL差异。
方法：研究人员依据PRISMA范围综述指南制定方案，并注册于开放科学框架（Open Science Framework, OSF）。研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、CINAHL和PsycINFO数据库，检索时间截至2025年12月31日，纳入以三种目标疾病之一为诊断、以性别为主要分析变量、采用定量设计、以英文或荷兰文发表且参与者年龄≥18岁的研究。研究人员采用AXIS工具评估方法学质量，并采用改编版SAGER清单评估性别报告实践。
结果：共纳入30项研究，其中29项为横断面设计，1项为事后分析。所有研究均将性别操作化为二元变量，且未测量更广泛的性别维度。在AxSpA中，8项研究中有6项报告女性/女性组HRQoL更差；在PsA中，11项研究中有10项报告女性/女性组HRQoL更差；仅1项SSc研究未报告显著性别差异。在SF-36领域层面分析中，47项比较中有38项（80.9%）显示女性/女性组HRQoL更差。方法学质量总体为中至高，但所有研究均未恰当区分性别（sex）与性别（gender）术语。
结论：当前证据主要反映二元性别/性别分组比较，且未明确所测变量代表生物性别、出生指定性别、性别认同还是其他构念。女性/女性组在AxSpA和PsA中普遍报告更差的HRQoL，但SSc证据极为有限。未来研究应明确区分性别与性别，清晰报告所测构念及数据收集方式，并在可行时直接纳入多维性别相关维度。
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引言
1.1. 性别敏感医学及其在风湿病学中的相关性
女性与男性之间的健康结局差异已有充分记录，但这些差异在多大程度上反映生物性别或社会文化性别的影响仍不明确。在生物医学领域，性别敏感方法的需求日益凸显。然而，日常临床实践，包括风湿病诊疗，仍未充分实现性别敏感，更遑论性别敏感，尽管男女在疾病表现和结局方面存在充分记录的差异。这凸显了更清晰理解性别与性别如何定义及其与健康结局关系的必要性。
AxSpA、PsA和SSc是慢性风湿病，极大影响日常功能与整体福祉。由于临床指标无法完全捕捉疼痛、疲劳、功能受限、心理社会负担和日常生活参与，HRQoL成为风湿病学中的核心结局。HRQoL反映疾病的实际影响，包括疼痛、疲劳、心理困扰和日常活动参与，从而捕捉超出实验室或影像学发现的疾病负担维度。由于HRQoL捕捉主观且受社会影响的功能维度，它可能对性别相关影响（如角色、规范及医疗可及性）敏感。
尽管类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是最常见的炎症性风湿病之一，且已就性别差异和HRQoL进行了广泛研究，但它不在本综述范围内。本综述专门聚焦AxSpA、PsA和SSc。这三种疾病被预先选定，因为它们在炎症性风湿病学中提供了互补的疾病背景。AxSpA历来被认为以男性为主，PsA显示较均衡的性别分布，而SSc强烈以女性为主，并与显著的多系统疾病负担相关。这种流行病学、临床表现和器官受累的差异使本综述能够考察性别在不同风湿病谱中的概念化和操作化方式。此外，尽管RA已在性别差异和患者报告结局方面得到广泛研究，但性别作为多维构念的作用在AxSpA、PsA和SSc中相对未被充分探索，尤其是在HRQoL方面。
推进性别敏感研究的一个关键挑战在于生物医学研究中性别概念化和操作化的不足。性别常与生物性别互换使用，缺乏明确定义或对其多维性质的考虑。为解决此局限，本综述应用广泛接受的性别多维概念定义，包括以下维度：1）性别认同（gender identity），指个体的自我感知；2）性别表达（gender expression），指个体向世界呈现自己的方式；3）性别角色和规范（gender roles and norms），指特定社会中与男性、女性或非二元性别者相关的社会期望；4）性别关系（gender relations），指社会与制度背景中性别间的权力、权威和资源分配。这些相互关联的方面共同构成一个影响日常生活、健康行为、医疗可及性和应对机制的“性别系统”，从而影响身心健康结局。
1.2. 风湿病及已知的HRQoL性别/性别差异
AxSpA是一种主要影响骶髂关节和脊柱的慢性炎症性风湿病，导致炎症性背痛、僵硬和脊柱活动度下降。历史上AxSpA被认为在男性患者中更常见，但近期证据表明男女患者分布近乎均衡。PsA是一种与皮肤和指甲银屑病相关的异质性炎症性疾病，男女发病几乎相等。SSc是一种系统性自身免疫病，以微血管损伤、免疫失调和皮肤及内脏器官进行性纤维化为特征，女性与男性患病率比约为5:1。这些风湿病伴随显著的躯体、心理和社会负担，使其与HRQoL研究尤为相关。
在风湿病学中，性别和性别的重要性日益受到关注。AxSpA中，男性常显示更快的影像学进展，而女性常经历更长的诊断延迟、更高的误诊可能性，因此HRQoL较男性更差。PsA中，女性更多表现为周围型表现如附着点炎，并在客观疾病活动度相当的情况下报告更高的疾病影响和残留症状。SSc中也报告了性别相关差异，女性经历显著疾病负担和受损的HRQoL。
性别化的角色和行为也塑造患者体验和管理疾病的方式。例如，照护责任、职业角色以及关于力量或脆弱性的社会期望可影响健康寻求行为、治疗依从性和疾病负担感知。由于性别是多维且情境依赖的，其影响因个体和情境而异。因此，仅凭生物性别差异不足以解释观察到的疾病影响和HRQoL差异。
为指导风湿病HRQoL研究中性别操作化的解读，研究人员使用了区分个体、关系和结构或制度层面的多维性别框架。该框架用于评估纳入研究是否超越了二元性别/性别分类，并测量了与HRQoL相关的更广泛性别维度。
1.3. 本综述的目的与范围
尽管性别在健康研究中的作用日益受到关注，但性别对风湿病HRQoL的影响仍知之甚少。本范围综述旨在系统梳理在AxSpA、PsA和SSc患者中考察HRQoL性别差异的定量研究中，性别当前如何被概念化和操作化。此外，本综述总结了女性/女性组与男性/男性组之间报告的HRQoL差异，并识别了限制多维性别视角整合入风湿病学的概念和方法学空白。
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方法
2.1. 方案
方案依据PRISMA范围综述指南设计，并注册于OSF。
2.2. 检索策略
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Web of Science、CINAHL和PsycINFO，检索时间截至2025年12月31日，聚焦三个组合概念：（1）目标风湿病（AxSpA、PsA和SSc），（2）性别和性别相关方面，（3）HRQoL。在性别和性别概念中，纳入了性别相关和性别相关术语，包括与性别认同、性别角色和性别关系相关的术语。未施加日期限制。
2.3. 纳入标准
纳入研究涉及诊断为三种目标疾病之一的患者；以性别或性别为主要分析变量；采用定量设计；以英文或荷兰文发表；参与者年龄≥18岁。排除仅包含单一性别/性别类别、未将性别或性别作为主要焦点或仅将其作为调整变量的研究。排除动物研究、实验室研究和非人类研究。灰色文献（包括报告、会议摘要和学位论文）被排除。
2.4. 筛选
数据库检索完成后，所有结果导入EndNote进行去重。筛选分两阶段进行：标题/摘要筛选和全文筛选。两名独立评审员在Rayyan中进行标题和摘要筛选。筛选前对10%的记录进行了试点以确保标准一致应用。通过讨论解决分歧，必要时咨询共同作者。计算Cohen's Kappa（κ）和百分比一致性以评估评审员间信度。
2.5. 数据提取
数据提取遵循结构化流程，使用Microsoft Excel中预定义的数据图表化表单。提取内容包括研究特征（作者、年份、国家、人群、样本量、性别分布和研究设计）以及HRQoL测量和结局。
2.6. 质量评估
采用两种互补评估方法：AXIS评估方法学质量，改编版SAGER清单评估性别/性别报告实践。AXIS清单评估研究设计、抽样程序和非响应偏倚等领域，每项研究按领域计分，总分≥16为良好，12–15为一般，<12为低。改编版SAGER清单聚焦术语使用和数据分类等，采用“是/否”格式，总分0–4为较低报告覆盖，5–7为较高。
2.7. 结果综合
研究人员系统性地绘图并叙述性综合证据。对每种疾病和工具，将二元性别/性别组间报告的HRQoL比较分类为“女性/女性组HRQoL较低”、“无差异”或“男性/男性组HRQoL较低”。由于纳入研究在报告组别为女性/男性或女性/男性方面存在差异，且通常未澄清这些类别反映生物性别、出生指定性别、性别认同、法律性别、医疗记录分类还是其他构念，故采用此措辞。报告领域分数时，每项领域级比较单独计数用于描述性综合。未进行荟萃分析，因设计和测量存在异质性。
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结果
3.1. 概述
数据库检索共产生6516条记录，去除2598条重复后，3918篇文章经标题和摘要筛选，评审员间一致性为99.2%（Cohen's κ=0.98）。获取57篇全文，其中5篇无法获得，52篇成功访问并评估资格。23条记录因非主要性别分析、研究设计不合适或缺乏HRQoL特定数据而被排除，最终纳入29项研究。通过参考文献追溯额外识别1090条记录，经筛选后1项研究符合纳入标准。总计30项研究纳入本范围综述。其中29项为横断面设计，1项为事后分析。
3.2. 纳入研究的描述性特征
所有纳入研究发表于2009年至2025年间，2020年起发表量明显上升。超过半数研究（17/30，56.7%）出现在2021年至2025年间，2023年和2024年各5篇为峰值。地理上，多数研究在欧洲进行（n=11），其次为亚洲（n=6），北美、南美和非洲研究较少，另有6项国际研究。疾病方面，11项专门聚焦PsA，8项聚焦AxSpA，仅1项聚焦SSc。其余10项（33.3%）研究脊柱关节炎混合人群，多数结合AxSpA和PsA，偶尔纳入其他免疫介导炎症性疾病如RA。
3.3. 性别的操作化
所有30项纳入研究中，“性别”和/或“性别”术语均未被明确概念化或操作化。所有情况下，性别/性别被简化为二元变量，多数报告为男性/女性或女性/男性。然而，潜在测量方式（如出生指定性别、法律性别、自我报告、医疗记录分类或性别认同）通常未被描述。更广泛的性别维度（如性别认同、表达、角色、规范、关系或结构因素）未被涉及。“男性”、“女性”、“男性”和“女性”等术语使用不一致，仅两项研究报告了性别或性别数据的收集方式。
3.4. 性别/性别分布
疾病特异性分析基于28项研究，共26,883名参与者。AxSpA代表性最高（n=15,167），其次为PsA（n=11,335）和SSc（n=381）。性别分布因疾病而异：AxSpA中66.9%为男性/男性，PsA中女性/女性略占多数（51.4%），SSc则相反，83.7%为女性/女性，仅16.3%为男性/男性。
3.5. 健康相关生活质量的性别/性别差异
3.5.1. 总体趋势
总体而言，女性/女性组HRQoL较低是最常见发现，尤其在PsA和AxSpA中。PsA中，11项研究中有10项发现女性/女性HRQoL较低，仅1项报告无性别差异。AxSpA中，8项研究中有6项显示女性/女性HRQoL更差，1项无差异，1项报告男性/男性结局更差。此外，所有10项考察广义脊柱关节炎的研究均显示相同方向差异。相比之下，仅1项研究涉及SSc，未发现男性/男性与女性/女性组间显著差异。
3.5.2. HRQoL的性别/性别差异
30项研究中，27项报告了可提取的特定工具HRQoL比较，共使用11种不同HRQoL工具，包括通用工具（如SF-36、EQ-5D）和疾病特异性工具（如ASQoL、PsAQoL）。共提取39项HRQoL结局比较（AxSpA n=15，PsA n=23，SSc n=1）。AxSpA中，15项测量中12项（80%）显示女性/女性HRQoL更差，2项无差异，1项SF-36结果显示男性/男性更差。PsA中，23项测量中20项（87%）显示女性/女性HRQoL更差，其余3项无显著差异。SSc仅1项研究，未报告性别差异。
对使用SF-36的研究（n=10）进行探索性描述性领域级分析，共47项领域级比较。总体而言，47项中38项（80.9%）显示女性/女性HRQoL更差，差异最常见于躯体疼痛和生理功能等躯体领域。
3.6. 质量评估和对照组使用
总体而言，研究显示中至高的方法学质量，平均AXIS评分为15/20，无研究被评为低质量。大多数研究（93%）在改编版SAGER清单上得分5至7，表明性别/性别报告标准覆盖相对较高，尽管无研究明确引用SAGER指南。然而，无研究满足SAGER第一项标准，即恰当使用性别和性别术语，这反映了本综述识别的核心概念局限。仅2项研究纳入外部对照组或与健康人群比较。多数研究依赖女性/女性与男性/男性组间内部比较，限制了对观察到的HRQoL差异是疾病特异性还是反映一般人群模式的判断。
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讨论
4.1. 主要发现和HRQoL差异的解读
研究人员识别了30项研究，自2021年以来发表量明显增加，反映风湿病学对该主题日益增长的兴趣。跨疾病和工具，女性/女性组HRQoL较低在AxSpA和PsA中最一致地被报告，并见于躯体和心理健康领域。这种跨通用和疾病特异性工具的一致性表明，报告组间差异并非仅由HRQoL工具选择驱动。然而，现有数据不允许对差异背后的机制得出结论。在若干纳入研究中，女性/女性在客观疾病活动度相当或仅略有差异的情况下报告更差的患者报告结局。这表明经历的疾病负担差异未被炎症标志物或医生评估指数完全捕捉。可能的生物学、心理社会、医疗相关和性别相关通路可能促成此模式，但这些未被系统评估，应被解释为合理推测而非证据衍生的结论。此外，SSc证据仅限于1项研究，应主要被解释为风湿病HRQoL研究中的重要证据空白。
4.2. 概念和方法学考量
文献中性别和性别术语互换使用。所有研究将性别/性别操作化为二元变量，通常报告为女性/男性或女性/男性，未涉及性别认同、表达、角色、规范、关系或结构因素等更广泛维度。这种一致的性别与性别混淆代表了当前证据基础的核心概念局限，表明本综述定义的性别尚未在风湿病HRQoL研究中被充分测量或分析。由于更广泛的性别相关构念未被直接测量，报告的HRQoL差异不应被解释为特定生物学、心理社会或性别相关机制的证据。疾病特异性和方法学异质性也应在解读报告的HRQoL差异时加以考虑。纳入研究在疾病持续时间、疾病活动度、治疗暴露、研究环境、文化背景和患者特征方面存在差异。常用的疾病活动度指数和HRQoL工具包含疼痛、疲劳、生理功能等患者报告成分，HRQoL差异应结合客观疾病测量和患者报告成分进行解读。
4.3. 临床意义
女性/女性在AxSpA和PsA中一致报告更差HRQoL的模式表明，经历的疾病负担差异超出炎症活动本身。临床上，这意味着患者报告的疾病负担，尤其是疼痛、疲劳和功能受限，即使在炎症标志物或医生评估的疾病活动度看似稳定时也值得关注。患者报告结局与医生评估的疾病活动度并不总是一致，实现炎症控制并不必然导致患者间可比的生活质量。在日常实践中，这可能鼓励将患者报告结局仔细整合入临床评估，并持续关注症状负担。性别相关维度虽未在纳入研究中测量，临床医生仍可关注照护责任、工作参与、社会支持和医疗互动等情境因素，这些可能塑造个体疾病负担体验。
4.4. 优势、局限和未来研究意义
本综述优势包括遵循PRISMA-ScR指南、全面检索策略以及使用AXIS和改编版SAGER标准进行系统质量评估。局限包括：几乎所有纳入研究采用横断面设计，限制因果解读；性别和性别定义与操作化的持续模糊性；本综述主要聚焦女性/女性与男性/男性比较，未专门针对性别多元人群研究；代表性不足，多数研究来自欧洲和亚洲，非洲和南美研究较少；AxSpA中男性/男性过度代表和SSc中女性/女性过度代表反映流行病学模式但妨碍疾病间可比性。SSc仅识别1项合格研究，其纳入主要凸显当前证据基础的重大空白。
未来研究建议分为两个层面。最低建议：所有研究应清晰区分性别与性别，遵循既定报告指南（如SAGER），至少报告性别/性别数据收集方式并明确所测构念，尽可能区分出生指定性别与性别认同。额外建议：专门研究性别/性别差异的研究应制定明确的性别敏感研究问题，选择与研究设计、样本量和研究目标相称的性别相关测量，采用交叉性视角，务实测量多维性别构念，超越模糊的二元性别/性别报告，采用纵向方法，并更一致地报告疾病持续时间、疾病活动度、治疗暴露、疾病表型、合并症和文化或医疗系统背景。
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结论
本范围综述考察了AxSpA、PsA和SSc HRQoL定量研究中性别如何被概念化和操作化，并总结了二元性别/性别组间报告的HRQoL差异。证据基础在疾病间不均衡，多数研究聚焦AxSpA、PsA或混合脊柱关节炎人群，仅1项合格研究涉及SSc。结果显示，性别目前未被概念化为风湿病HRQoL研究中的多维构念。现有证据基础主要反映二元性别/性别分组比较，多数未澄清所测变量代表生物性别、出生指定性别、性别认同还是其他构念。无纳入研究测量性别角色、规范、关系或结构因素等更广泛维度。关于HRQoL结局，女性/女性组在多个领域和工具中普遍报告比男性/男性组更低的HRQoL，尤其在AxSpA和PsA中。这指示一致的组间差异模式，但不构成特定生物学或性别相关机制的证据。对于SSc，因仅识别1项合格研究，无法得出关于HRQoL性别/性别差异的有意义结论。未来风湿病HRQoL研究应持续区分性别与性别，清晰报告所测构念和数据收集方式，并在可行时直接纳入性别相关维度，以更好理解性别化经历如何塑造HRQoL，迈向更具包容性、公平性和以患者为中心的风湿病照护。
