《Journal of Autoimmunity》：Profiling immune check point inhibitors – Induced arthritis: A systematic review and pooled analyses of cohort studies
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）诱导的免疫相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）常见且被低估。肌肉骨骼irAEs对风湿病学家而言构成了诊断和治疗上的挑战。由于缺乏标准化的诊断标准，肌肉骨骼irAEs仍然具有异质性且未被充分表征。本系统评价从流行病学、临床和实验室角度对肌肉骨骼irAEs进行了更深入的表征。
1. 引言
免疫检查点抑制剂（ICIs）在十余年前的出现是肿瘤学领域的一场革命，导致了癌症治疗方法和预后的显著范式转变。首个获批的药物是2011年用于黑色素瘤的抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）单克隆抗体伊匹木单抗。随后，针对CTLA-4以及抗PD-1（程序性死亡受体1）和抗PD-L1（程序性死亡配体1）的更多药物被开发，并逐年扩展至越来越多的恶性肿瘤。PD-1/PD-L1和CTLA-4/CD80/86通路在维持免疫稳态中发挥关键作用。PD-1/PD-L1结合通过递送负性调节信号抑制淋巴细胞活化和增殖，从而防止过度或自身反应性免疫激活。此外，CTLA-4轴还可在不同层面发挥作用，包括调节调节性T（Treg）细胞功能。ICIs通过增强针对肿瘤细胞的免疫应答发挥治疗作用。抗PD-1、抗PD-L1和抗CTLA-4抗体阻断T淋巴细胞的抑制信号，促进其活化并产生抗肿瘤效应。
然而，除治疗作用外，ICIs还伴随影响多器官系统的脱靶免疫相关不良事件（irAEs）的发生。这些表现涵盖广泛的临床谱，从轻微的自限性器官表现到严重的危及生命的系统性疾病。风湿性irAEs（Rh-irAEs），特别是肌肉骨骼irAEs，相对常见且有时被低估，在接受ICIs治疗的患者中估计患病率可达7%。ICIs诱导性关节炎（ICIs-IA）是最常见的Rh-irAEs之一，是一种具有高度异质性且未被充分表征的实体。过去十年中多项单中心队列研究描绘了ICIs-IA的临床概况；然而，缺乏诊断标准未能确保研究之间的同质性。在此背景下，本系统评价旨在提供ICIs-IA的全面表征，定义受累患者的人口学特征、与治疗的时间关系及治疗意义。
2. 方法
本系统评价按照PRISMA框架进行，并已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO）注册（注册号CRD420251090954）。
2.1 检索策略
在PubMed和Scopus两个电子数据库中进行了系统性检索，以识别涉及ICIs与关节炎发展关系的研究。检索纳入了2017年1月1日至2024年5月31日发表的研究。为每个数据库制定了定制的检索字符串，结合自由文本词、截断符和受控词汇（PubMed使用MeSH词），通过布尔运算符（AND，OR）连接。完整检索策略详见下文。
2.1.1 PubMed检索字符串
（此处为检索字符串，内容略）
2.1.2 Scopus检索字符串
（此处为检索字符串，内容略）
检索结果导出后按照PRISMA指南进行资格筛选。筛选过程见PRISMA流程图（图2）。
2.2 纳入标准
纳入研究需满足：1. 报告ICIs（包括抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或其联合）诱导的关节炎不良事件病例；2. 提供至少一项预定义的数据要素（见2.5节）。
2.3 排除标准
排除标准包括：1. 仅关注合并既有自身免疫性疾病患者的风湿性irAEs（包括疾病复发和新发表现）。若纳入研究包含极低比例的既有自身免疫性疾病患者，则保留。2. 未能充分区分关节痛与关节炎。根据临床评估和/或影像学（如可用）对每项研究中的关节痛与关节炎进行鉴别。3. 不符合两项纳入标准中的任何一项。若仅报告ICIs-IA病例总数而无可提取的个体数据，则排除。
2.4 研究筛选过程
两名独立评审员（FN和CC）根据标题和摘要筛选所有研究，随后进行全文评估。分歧通过讨论或咨询第三名评审员（FCe）解决。
2.5 数据提取与收集过程
从每项符合条件的研究中提取以下信息：人口学特征（年龄、性别）、既有自身免疫性疾病的存在、癌症诊断、ICIs药物（抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4，单药或联合）、自身免疫血清学[类风湿因子（RF）、抗瓜氨酸化肽抗体（ACPA）、抗核抗体（ANA）]、临床表型（单关节炎、少关节炎、多关节炎）、风湿病学诊断[类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）、未分化关节炎（UA）、脊柱关节炎（SpA）、风湿性多肌痛（PMR）、结缔组织病（CTD）]（若符合分类标准）、治疗[糖皮质激素（包括剂量）、cs/b/tsDMARDs（传统合成/生物/靶向合成改善病情抗风湿药）]、与非风湿性irAEs的关联。若可用，提取每例患者个体数据；否则，纳入研究队列的汇总数据。
2.6 质量评估
采用Qumseya量表评估纳入研究的方法学质量。该量表包含10个项目，检查患者入组、选择和设计等关键方面。质量评估详见补充表1。
2.7 统计分析
2.7.1 中位数数据处理
部分纳入的荟萃分析研究以中位数及范围或四分位距（IQR）报告结果，而非均值±标准差。为将这些研究纳入定量综合，使用基于既有方法的在线计算器估算均值和标准差。
2.7.2 荟萃分析
年龄和irAEs发生时间的荟萃分析使用R中的metamean和metamedian函数及相关软件包进行，该分析计算合并均值和置信区间，同时考虑研究间异质性。
3. 结果
共37项研究符合纳入标准，包含882例患者。图3提供了汇总队列的概览，详细内容见以下部分。
3.1 癌症诊断与治疗
在有潜在恶性肿瘤可用信息的640例患者中，264例（41.3%）诊断为黑色素瘤，177例（27.7%）为肺癌（小细胞肺癌/非小细胞肺癌），45例（7%）为泌尿生殖系统癌症，19例（2.9%）为头颈部癌症。其余135例（21.1%）为其他癌症类型。此外，449例患者的ICIs治疗被详细描述。其中333例（74.2%）接受抗PD-1药物，31例（6.9%）接受抗PD-L1药物，72例（16%）接受抗CTLA-4药物，90例（20%）接受联合治疗（抗PD-1联合抗CTLA-4）。在报告了具体药物的337例患者中，112例（33.2%）接受纳武利尤单抗（抗PD-1），149例（44.2%）接受帕博利珠单抗（抗PD-1），42例（12.4%）接受伊匹木单抗（抗CTLA-4），13例（3.8%）接受阿替利珠单抗（抗PD-L1），11例（3.2%）接受度伐利尤单抗（抗PD-L1），10例（2.9%）接受其他药物。
3.2 人口学数据
682例患者的性别分布显示男性（57.8%）多于女性（42.2%）。从725例患者中推断出ICIs-IA发生时的平均年龄为63.6岁（95%置信区间61.9–65.19），见图4。ICIs-IA的平均发生时间为17.5周（95%置信区间13.7–21.2），范围从4.3周到39.0周（图5）。
3.3 临床和血清学表现
261例患者的临床表型数据显示，63.9%出现多关节炎，29.9%出现少关节炎，6.2%出现单关节炎。可用的血清学谱分析显示，RF、ACPA和ANA的汇集血清阳性率分别为7.5%、5.5%和23.4%。此外，还提取了抗SSA抗体的阳性数据，在5.3%的患者中观察到（表1）。726例患者中有20例（2.7%）明确满足炎性关节病（RA、PsA）或结缔组织病（CTD）的分类标准，见图3。
3.4 治疗
753例患者有治疗可用数据。其中511例（67.9%）接受糖皮质激素（GCs）治疗，平均日剂量范围为11.2至30mg（泼尼松等效剂量）；250例（33.2%）接受csDMARDs治疗；82例（10.9%）接受bDMARDs治疗。甲氨蝶呤是最常用的csDMARD（250例中108例，43.2%），其次是羟氯喹（250例中92例，20.8%）、柳氮磺吡啶（250例中22例，8.8%）和来氟米特（250例中6例，2.4%）。在bDMARDs中，抗TNF药物最常用（82例中43例，52.4%），其次为抗IL-6R药物（82例中22例，26.8%）。1例患者接受了靶向合成DMARDs（ts-DMARDs）治疗，具体为巴瑞替尼。
3.5 伴随irAEs
如表2总结，64.5%的ICIs-IA患者出现其他irAEs。其中，皮肤事件60例（27.0%），结肠炎44例（19.8%），甲状腺毒性41例（18.5%），肺炎26例（11.7%），肝炎24例（10.8%）。其他较少见的irAEs包括垂体炎、胰腺炎、骨炎和心肌炎，共报告88例。
4. 讨论
本系统评价及队列研究汇总分析提供了ICIs-IA的全面概述，重点关注人口学、临床、血清学和治疗特征。我们总结了该疾病的异质性特征，推断出发生ICIs-IA患者的概况并描述了其主要特征。由于缺乏标准化诊断标准，ICIs-IA仍是一个不完全明确的疾病，正如我们的分析所证实。尽管如此，本系统评价为这一不良事件提供了更详细的特征描述，可能有助于早期识别和改善管理。
在描述的ICIs-IA患者中，我们发现相当大比例的黑色素瘤患者，其次是肺癌。这一观察可能反映了ICIs在不同恶性肿瘤中的获批时间线。黑色素瘤和肺癌是欧美监管机构最早批准免疫治疗的肿瘤类型。考虑到ICIs在多种癌症中的持续扩展，未来几年irAEs的流行病学可能会发生显著变化。
在人口学方面，我们观察到男性略占优势。因此，这是ICIs-IA与“经典”风湿病（主要影响女性）之间的第一个显著差异。可以推测，ICIs-IA的发生不涉及传统风湿病相同的发病机制，后者以遗传和激素因素相互作用为特征。否则，我们获得的数据可能取决于癌症流行病学而非性别相关易感性。同样，癌症流行病学可能影响ICIs-IA发病的平均年龄。我们发现平均年龄高于60岁，这比一般风湿病中描述的年龄更高。
此外，我们关注ICIs-IA的发生时间，发现平均间隔为17周。部分报告的病例描述了ICIs治疗开始后数周内发病。显然，从ICIs启动到关节炎发生的时间越短，越能加强药物暴露的因果关联，并使诊断更容易、更直观。对药物暴露患者的严密监测可能促进ICIs-IA的识别，如Daoussis及其同事的队列中进行了系统性的每月评估。这一结果与我们队列中的先前经验一致，我们对所有出现炎症性关节炎症状的患者进行了系统性评估。
另一方面，一些研究报告了从ICIs启动到关节炎发展的很长延迟。这些患者多数为黑色素瘤。这些研究多为回顾性设计，数据回顾性收集。这可能与采用纵向设计或先进影像技术的研究存在重要差异，影像技术可能实现更早诊断，特别是在风湿病医生参与irAEs诊断和管理的环境中。此外，发病时间的差异不仅可能由不同研究设计和系统性风湿病评估解释，还可能由Daban及其同事提出的假说解释，即预先存在的亚临床自身免疫表型可能促进irAEs的更快发展。然而，除极端情况外，绝大多数纳入研究（12/18）显示发病时间在10至26周之间。这应指导为ICIs治疗患者制定定制随访策略，考虑到大多数关节炎病例在治疗开始后第二至第五个月出现。特别地，风湿病监测应在治疗的前六个月内加强，通过促进专门的多学科肿瘤-风湿病路径的访问，并在临床指征下纳入影像学评估。
实际上，ICIs-IA的早期识别可通过影像学技术促进，能够检测亚临床滑膜炎。超声特别有用，因其比临床检查更敏感且在临床实践中易于执行。此外，磁共振也可能具有高诊断价值，但其使用受限于较低的常规临床可及性。在一项设计良好的前瞻性研究中，MRI检测到的炎症和侵蚀在ICIs诱导关节痛患者中与炎性关节炎患者相当，表明ICIs-IA目前被低估。
从临床角度看，90%的患者出现少-多关节炎，主要累及小关节和中关节，类似RA。然而，与RA不同，ICIs-IA几乎总是血清阴性，RF和/或ACPA阳性患者比例低（分别为7.5%和5.5%）。这一数据与Ghosh及其同事五年前发表的综述报告一致。考虑到ICIs-IA患者的流行病学特征，所报告的比例与已发表的相似年龄健康个体队列中的比例（RF最高14%，ACPA低于2%）无显著差异，强调RF和ACPA阳性对ICIs-IA不具有诊断作用。
另一方面，与RF和ACPA患病率相比，ANA在更高比例的患者中发现（约20%）。无自身免疫病症状的ANA阳性意义存疑。
如广泛报道，ANA阳性可在健康受试者中出现，并历史上与癌症相关，作为副现象，患病率波动可达约40%。然而，它们也可能提示亚临床自身免疫谱，可能在免疫介导症状出现前数年即存在。
既往观察提出ANA阳性预示着更好的总生存期和/或无进展生存期。与此一致，我们可以推测，更具反应性（或自身反应性）的免疫系统一旦被ICIs触发，可能对癌细胞更有效，但也可能导致更高的irAEs发生率。相应地，我们证明了在启动ICIs前检测ANA可预测irAEs的发生。尽管有这些证据，欧洲风湿病学协会联盟（EULAR）发布的风湿性irAEs考虑要点反对在ICIs启动前系统性检测自身抗体，以避免对自身抗体阳性患者不适用ICIs。
除了ANA阳性患病率，我们的分析还出现了关于抗SSA抗体的有趣发现。抗SSA在一般健康人群中的患病率约为1%，而我们在ICIs治疗受试者分析中发现为5.3%。这些较高值也见于最近一项大型比较研究，该研究证明ICIs治疗患者的抗SSA患病率高于未治疗患者和健康对照（分别为7.2%、3.9%、1.0%）。这一数据可能部分归因于ICIs治疗，但也归因于肿瘤发生，因此抗SSA可被视为肿瘤的副现象。事实上，抗SSA-60靶向参与RNA代谢的细胞质Ro60蛋白，该蛋白在肿瘤发生过程中发生失调，导致免疫原性增强。另一方面，分析ICIs治疗的作用，来自ICIR注册的数据显示干燥综合征（SS）与自身抗体（ANA和SSA/SSB）之间仅存在微弱关联，表明ICIs诱导的SS常具有免疫阴性的血清学特征。最后，必须考虑抗SSA患病率随年龄增长而增加，如RF一样，这可能影响癌症患者中的患病率。基于所有这些证据和假设，抗SSA阳性在ICIs治疗患者中的意义目前远未明确。
除患病率外，尚不清楚RF、ACPA、ANA或其他自身抗体是否根据潜在恶性肿瘤而不同分布。更好的按癌症类型进行患者分层可能为不同恶性肿瘤中自身抗体的分布和潜在临床意义提供有价值的见解。然而，大多数可用队列包含异质性癌症人群，且未按肿瘤类型报告血清学结果，阻碍了有意义的比较。这一局限性可能特别相关，因为不同肿瘤具有独特的免疫微环境、抗原景观和突变负荷，理论上可能影响系统性免疫激活和自身抗体产生。
同样，现有证据不允许我们确定特定潜在恶性肿瘤（如黑色素瘤或NSCLC）是否与ICIs-IA的不同临床表型相关。这一问题因癌症类型与ICIs方案之间的密切关系而进一步复杂化，难以区分潜在恶性肿瘤与治疗本身的贡献。例如，在黑色素瘤中，CTLA-4/PD-1联合阻断的频繁使用是一个重要的潜在混杂因素，因为治疗方案本身可能比肿瘤类型对ICIs-IA的发展和临床表现有更强的影响。最近的研究试图回答这些问题。Cappelli及其同事首先根据临床特征确定了两种不同的ICIs-IA表型：一种以干燥综合征、较高的压痛和肿胀关节计数及疾病活动度为特征，另一种以较高疼痛、僵硬并以上肢和小关节受累为主。一旦确定这些组，便比较其人口学或癌症相关特征：未发现差异，包括人口学（年龄、性别）、癌症类型或分期、ICIs类型或持续时间、联合治疗，甚至治疗方面也未发现差异。事实上，两种表型在cs/bDMARDs需求、cs/bDMARDs类型、类固醇剂量或需求方面相似。作者得出结论，除癌症和治疗外的其他因素可能决定不同的表型。尽管有这些初步发现，仍需在足够大且特征明确的队列中进行专门研究，并按癌症类型、治疗方案和自身抗体谱分层，以回答这些问题。
考虑到我们分析中关于分类标准满足情况的结果，应分析一个关键方面。确实，正如我们的综述所强调，ICIs-IA没有特定的分类标准，这可能导致“经典”风湿病分类标准的不正确应用。因此，迫切需要为ICIs-IA建立特定的分类标准。
从治疗角度看，ICIs-IA的管理仍是经验性的。虽然三分之二的病例使用糖皮质激素，约三分之一需要csDMARDs，较小一部分需要bDMARDs或tsDMARDs。值得注意的是，在最近的研究中生物制剂的使用有所增加，可能得益于临床医生信心的提高和观察性研究的可用性。
在此，我们提出了癌症患者ICIs-IA选择最合适治疗所涉及复杂决策的概述。实际上，治疗决策必须平衡疗效和安全性，理想情况下应在涉及风湿病学家和肿瘤学家的多学科团队内进行。
我们认为，观察到的最有趣发现之一是ICIs-IA主要发生在也经历过其他irAEs的患者中。具体来说，超过60%的ICIs-IA患者发展为其他免疫介导表现。基于此，我们可以推测ICIs-IA代表更广泛的系统性失调的一部分，而非孤立表现。因此，“ICIs-自身免疫综合征（ICIAS）”的概念（包含多系统受累和共同免疫学因素）可能更好地反映这些临床不良事件的复杂性。正因如此，更好地理解ICIs-IA的致病机制将增强我们整体irAEs的知识。
ICIs-IA与其他免疫相关并发症的频繁关联无疑引起了有趣的思考：当与严重表现同时出现时，某些不太严重病情的患病率可能被低估。事实上，为严重症状患者提供的及时治疗可能掩盖关节炎的症状。
本综述的主要局限性源于纳入研究的异质性。此外，许多研究缺乏关节炎的标准化定义，血清学检测不一致，随访时间常不足以评估长期结局。总体而言，研究的结局和设计大多异质，不能从我们的发现中得出确定性结论。而且，不幸的是，现有研究未能一致地报告患者水平数据，因此无法进行患者分层。因此，无法进行正式的对比分析。
然而，我们的目的是回顾ICIs-IA的现有知识，定义受累患者的人口学特征、与治疗的时间关系及治疗意义。这一更详细的特征描述可能最终促进早期识别和改善管理。
