心脏移植后出血：评述

《Annals of Medicine and Surgery》：Bleeding after Heart Transplantation: Comment

　　

背景：虽然选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂常用于围手术期疼痛管理，但不确定这些抗炎药物是否能显著改善术后恢复，包括疼痛对日常功能的影响。方法：本研究系统检索了MEDLINE、Embase和Cochrane CENTRAL数据库，纳入比较围手术期全身性选择性COX-2抑制剂与安慰剂、阿片类药物或常规治疗在成人中的随机对照试验。主要结局是术后急性疼痛，采用任何经验证的多维度量表评估疼痛对日常生活的干扰（如简明疼痛量表；0至10分制，最小临床重要差异=1.0），评估时间为术后1个月内。次要结局包括慢性疼痛、恢复质量和不良事件。两名评审员独立进行研究筛选、数据提取、偏倚风险及证据确定性评估。临床意义通过估算达到最小重要差异的参与者比例在组间的差异来评估。结果：共筛选9,071篇文献，38项随机对照试验（5,424名参与者）符合纳入标准。选择性COX-2抑制剂与急性疼痛相关干扰减少相关（简明疼痛量表均差[MD]，?1.1；95% CI，?1.4至?0.8；n=7；中等确定性）和慢性疼痛发生率降低相关（比值比，0.44；95% CI，0.21至0.93；n=5；低确定性），但对慢性疼痛强度无显著影响（MD，?1.0；95% CI，?2.7至0.7；n=1；极低确定性）。达到临床重要镇痛效果的建模风险差异显示COX-2抑制剂对急性疼痛有显著益处。恢复质量有所改善（恢复质量-9量表[0至18分制]MD，0.84；95% CI，0.33至1.35；n=7；低确定性）。术中失血量减少（MD，?22 ml；95% CI，?40至?4；n=3；低确定性），其他不良事件（即急性肾衰竭、消化道出血、骨愈合障碍、心肌梗死、卒中和死亡）未见差异。结论：围手术期选择性COX-2抑制剂可能为急性疼痛对日常功能的干扰提供具有临床意义的减轻，并可能改善慢性疼痛和恢复质量。

编辑视角

关于此主题我们已知的内容

以往研究表明，围手术期环氧合酶-2（COX-2）抑制剂可减少补救镇痛药的使用，并改善急性疼痛的单维度测量指标，如0至10分疼痛评分

尽管COX-2抑制剂在围手术期使用广泛，但其对更广泛的术后恢复结局的影响仍不确定，特别是对疼痛相关日常功能干扰的多维度测量指标

本文告诉我们什么新内容

在这项包含26项随机对照试验、3,546名成人手术患者的荟萃分析中，与安慰剂或常规治疗相比，COX-2抑制剂减少了术后疼痛对日常功能的干扰，证据具有中等确定性

COX-2抑制剂还与恢复质量改善相关，使用恢复质量9量表（Quality of Recovery 9）测量，但证据确定性较低

低或极低确定性证据表明，COX-2抑制剂降低了慢性术后疼痛和出血的发生率，在消化道溃疡或出血、术后心肌梗死、术后卒中或死亡率方面未见明确差异

选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂是非甾体抗炎药（NSAIDs）的一个亚类，常规用于围手术期疼痛管理。1 与其他NSAIDs相比，它们具有较好的胃肠道安全特征且对血小板抑制作用有限，使其在围手术期环境中特别具有吸引力。2,3 既往系统综述显示，选择性COX-2抑制剂在使用单维度测量指标评估时可减少术后疼痛（即4小时时视觉模拟评分[0至100]；均差，?11；95% CI，?16至?7）。4–11 然而，尽管单维度疼痛量表在研究中广泛使用，但尚未获得验证用于此目的，且它们不能充分捕捉患者的整体疼痛和恢复体验。12–15 因此，包括国际疼痛研究协会（IASP；华盛顿特区）在内的国际组织主张优先使用多维度疼痛结局测量指标，以捕捉疼痛在生理、感觉、情感、认知、行为和/或社会文化维度的干扰。16–21 在此背景下，需要评估选择性COX-2抑制剂对疼痛干扰日常生活的影响。14,22–24 此外，新兴证据表明，围手术期使用抗炎药物可能通过干扰正常愈合过程而对短期和长期恢复产生不利影响，从而对常规使用的适当性产生疑问。25–28

为弥补这一知识空白，我们研究了全身性围手术期选择性COX-2抑制剂对成人手术患者急性术后疼痛相关干扰的影响。我们还评估了其对慢性疼痛、恢复质量和不良事件的影响。

材料与方法

我们按照Cochrane系统综述和评估手册建议，对随机对照试验（RCTs）进行了系统综述和荟萃分析。29 我们的系统综述按照系统综述和荟萃分析首选报告项目（PRISMA）2020声明进行报告。30 我们在PROSPERO注册了方案（CRD42023465377）。

检索策略

我们系统检索了MEDLINE、Embase和Cochrane中央对照试验注册库，时间范围从建库至2024年1月21日，无语言限制。一名信息专员制定检索策略（补充数字内容1，附录A，https://links.lww.com/ALN/E648），另一人根据电子检索策略同行评审建议独立审查。31

研究选择

我们纳入评估全身性（即口服、静脉或肌内途径）选择性COX-2抑制剂与安慰剂、阿片类药物或常规治疗在18岁以上成人患者（接受任何类型手术）中有效性的RCTs。选择性COX-2抑制剂必须在围手术期开始使用，围手术期定义为从入院至术后30天的时间段。如果RCT报告了以下至少一项以患者为中心的结局测量指标，则纳入：（1）急性疼痛相关干扰，定义为术后1个月内使用经验证的多维度疼痛评估工具评估疼痛32；（2）慢性疼痛，定义为术后持续3个月以上的疼痛32；或（3）恢复质量（补充数字内容1，附录B中的表S1，https://links.lww.com/ALN/E648）。

数据管理

我们将文献导入Covidence（澳大利亚Veritas Health Innovation），一个基于网络的系统综述协作平台。33 评审员配对（U.K.、J.B.P.L.、S.P.和S.M.）独立进行重复的研究选择和数据提取，必要时由第三名评审员（M.V.）解决分歧。数据提取使用标准化表格，包含以下项目：（1）研究设计，（2）研究方法，（3）患者特征，（4）手术特征，（5）麻醉和镇痛类型，（6）干预和对照给药，以及（7）结局结果。当结果仅以图形格式报告时，使用WebPlotDigitizer（美国Automeris LLC），一种从基于图像的图表中提取数据的经验证网络软件进行提取。34,35 使用经验证的开源在线翻译工具（即Google Translate[美国Alphabet Inc.]）翻译非英语或法语发表的研究。36,37 联系研究作者获取任何相关的缺失信息。

结局

我们的主要结局是术后急性疼痛，使用术后1个月内任何疼痛相关干扰测量指标或多维度疼痛评分进行评估。优先选择24小时时间点或最接近的可用时间点。如果同一RCT中报告了多个量表，我们优先选择简明疼痛量表（BPI），38 因为它是一种经验证的、被广泛推荐用于手术疼痛多维度评估的工具。17,39–44 BPI使用11点量表评估疼痛强度及其对日常生活的干扰（即一般活动、情绪、行走、工作、人际关系、睡眠和生活享受），最小临床重要差异（MCID）为1。45,46 在有可获取的情况下，我们优先选择BPI平均干扰评分，计算为七个疼痛相关干扰领域的平均值。40,47 其他经验证的多维度疼痛量表（如McGill疼痛问卷、多维疼痛量表、Indiana综合疼痛量表）也符合条件。对于同时包含单维度和多维度成分的量表（如简明疼痛量表简版[BPI-sf]），仅提取多维度成分。对于次要结局，我们选择了额外的以患者为中心的结局测量指标，这些指标被认为是麻醉科临床实践的关键决定因素，并优先由有手术生活经验的人士确定。48–51 这些包括慢性疼痛发生率（术后超过3个月）、使用任何多维度评估工具评估的慢性疼痛强度（术后超过3个月），以及使用任何经验证的量表（如恢复质量[QoR]-9、QoR-15和QoR-40）测量的恢复质量，其MCID分别为0.92、6.0和6.3。52,53 不良事件在手术期间（即急性肾衰竭、失血量、心肌梗死、卒中和死亡）和术后期间（即急性肾衰竭、消化道溃疡和/或出血、骨愈合障碍[包括不愈合]、失血量、心肌梗死、卒中和死亡）进行评估。

偏倚风险

我们使用Cochrane偏倚风险2.0评估工具独立进行重复的偏倚风险评估（U.K.、J.B.P.L.、S.P.和S.M.），必要时由第三名评审员（M.V.）解决分歧。偏倚风险针对以下结局类别进行评估：急性疼痛（即多维度评估）、慢性疼痛（单维度和多维度评估）、恢复质量和不良事件。

统计分析

对于每个结局，我们使用DerSimonian和Laird方法采用随机效应逆方差模型进行荟萃分析。55 连续和二元结局使用Review Manager 5软件进行分析。56 对于主要分析，我们评估选择性COX-2抑制剂对术后急性疼痛的影响。当有多个共享相似构念的量表可用时，我们使用标准化均差合并结果。为便于临床解释，随后我们将标准化均差转换为优先选择的原始量表（即BPI-sf和QoR）。57 构念相似性使用基于已建立疼痛维度和基于证据的疼痛评估量表分类的矩阵确定（补充数字内容1，附录C，https://links.lww.com/ALN/E648）。58,59 对于主要结局，我们根据术后评估时达到或超过MCID（大于等于10分中的1分）的效应估计患者比例对结局进行二分化，然后建模应答者比例的风险差异以评估镇痛效果的临床意义。60,61 二元结局以比值比（OR）和95% CI进行分析。

我们使用I2统计量评估统计异质性。使用阈值指导解释而非定义决策规则，解读如下：异质性可能不重要（I2，0至40%）、中度异质性（30至60%）、实质性异质性（50至90%）和显著异质性（75至100%）。62 对于主要结局，我们通过亚组分析探索异质性来源，即：与慢性疼痛高风险相关的手术与不相关的手术，63 给予的选择性COX-2抑制剂类型（塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、 lumiracoxib或依托考昔），每日剂量（低剂量vs.高剂量；定义列表见补充数字内容1，附录B中的表S2，https://links.lww.com/ALN/E648），64–68 使用的量表类型，纳入RCT的偏倚风险（低、高或一些关注），对照组24小时术后平均疼痛强度（中度至高强度疼痛[10分中大于3分]vs.无痛或低强度疼痛），69,70 以及使用适应证（预防性[术前和/或术中]、治疗性[术后]或两者兼有）。此外，对于在超过10项RCT中报告的结局，我们使用漏斗图评估发表偏倚。

确定性评估

我们使用推荐分级、评估、制定和评价（GRADE）方法独立进行重复的每个结局测量指标的证据确定性评估（U.K.和J.B.P.L.）。71

结果

研究特征和研究选择

我们识别了9,071篇文献，系统综述纳入了38项RCT（5,424名参与者），其中26项RCT（3,546名参与者，55%随机接受选择性COX-2抑制剂）纳入荟萃分析（图1）。研究特征总结见补充数字内容1，表S1（https://links.lww.com/ALN/E648）。我们联系了12项研究的作者以获取缺失的结局测量数据（如术后急性疼痛和恢复质量）的澄清，但未收到任何回复（补充数字内容1，表S2，https://links.lww.com/ALN/E648）。72–83

图1.研究选择过程的PRISMA流程图。PRISMA，系统综述和荟萃分析首选报告项目；RCT，随机对照试验。

总体而言，66%的纳入RCT为单中心研究（n=25；2,238名参与者），34%为多中心RCT（n=13；3,186名参与者）。

参与者的平均年龄为48岁（范围：22至70岁），3%的RCT（n = 1；105名参与者）仅纳入了老年患者。在所有RCT中，65%的参与者为女性。最常研究的特异性COX-2抑制剂为帕瑞昔布，出现在50%的RCT中（n = 19；3,339名参与者），其次是塞来昔布，出现在32%的RCT中（n = 12；1,099名参与者）。在50%的RCT中（n = 19；2,085名参与者），干预通过口服途径给药；在29%的RCT中（n = 11；1,634名参与者）通过静脉给药；在21%的RCT中（n = 8；1,705名参与者）同时通过口服和静脉途径给药。在18%的RCT中（n = 7；622名参与者），特异性COX-2抑制剂在术前给药；在5%的RCT中（n = 2；243名参与者）在术中给药；在42%的RCT中（n = 16；2,853名参与者）在术后给药；在29%的RCT中（n = 11；1,139名参与者）在术前和术后给药；在5%的RCT中（n = 2；567名参与者）在术中和术后给药。在所有术后开始的RCT中（n = 16），治疗均在术后第0天或第1天启动，没有任何RCT在此时间范围之后才开始治疗。COX-2抑制剂的中位给药时长为3天（四分位距[IQR]：1至6.5天）。在97%的RCT中（n = 37；5,382名参与者），干预与安慰剂进行了比较；在3%的RCT中（n = 1；42名参与者）与常规治疗进行了比较。最常见的手术类型为骨科手术（n = 14；2,541名参与者）、普外科手术（n = 12；1,156名参与者）和妇科-产科手术（n = 9；702名参与者）。大多数RCT纳入了不区分麻醉类型（全身麻醉或区域麻醉）的患者（n = 13；1,698名参与者），而部分RCT仅限区域麻醉（n = 11；1,649名参与者）、仅限全身麻醉（n = 8；1,258名参与者）或未报告麻醉类型（n = 6；819名参与者）。

**偏倚风险**

对于急性疼痛相关干扰，14%（n = 1）的结果被判定为偏倚风险低，72%（n = 5）存在部分担忧，14%（n = 1）为偏倚风险高（补充数字内容1，表S3，图S1，https://links.lww.com/ALN/E648）。对于慢性疼痛，20%（n = 1）的结果被判定为偏倚风险低，80%（n = 4）存在部分担忧，无结果被判定为偏倚风险高（补充数字内容1，表S4，图S2，https://links.lww.com/ALN/E648）。对于恢复质量，6%（n = 1）的结果被判定为偏倚风险低，81%（n = 13）存在部分担忧，13%（n = 2）为偏倚风险高（补充数字内容1，表S5，图S3，https://links.lww.com/ALN/E648）。对于不良事件，无任何结果被判定为偏倚风险低，82%（n = 9）存在部分担忧，18%（n = 2）为偏倚风险高（补充数字内容1，表S6，图S4，https://links.lww.com/ALN/E648）。

**主要结局：采用多维工具评估的术后急性疼痛**

在纳入的18项评估疼痛相关干扰的RCT中，7项RCT（1,740名参与者）报告了足够的数据以进行汇总（补充数字内容1，表S2，https://links.lww.com/ALN/E648）。所有7项RCT均报告了BPI-sf（简明疼痛量表简版）中五个或七个干扰项目的组间均值。?? 疼痛评估的中位时间为术后2天（IQR：1至2天）。疼痛相关干扰的平均降低幅度为?1.13分（95% CI：?1.42至?0.84；I2 = 38%；补充数字内容1，图S5，https://links.lww.com/ALN/E648），证据确定性评级为中等（表1；图2）。达到最小临床重要差异（MCID）的模型化风险差显示，特异性COX-2抑制剂在镇痛效果方面具有统计学显著性（风险差：19%；95% CI：7%至32%；表1）。在无法纳入荟萃分析的11项RCT中（补充数字内容1，表S2，https://links.lww.com/ALN/E648），使用了其他经验证的工具来评估多维疼痛，如DGSS（德国疼痛研究学会）问卷和ASSIST（患者满意度调查：疼痛管理）问卷。这些RCT的结果与汇总估计值总体上保持一致，其中2项报告了对急性多维疼痛有益，5项报告无统计学显著差异，4项报告数据不足以得出结论。

**表1. 荟萃分析的汇总估计值及统计学异质性和证据确定性评估**

| 结局 | RCT数量 | 参与者数量 | 汇总估计值(95% CI) | I2, % | GRADE评级 |
|------|---------|-----------|-------------------|-------|-----------|
| **主要结局** | | | | | |
| 术后急性疼痛（1个月内）使用多维工具（BPI-sf，范围：0至10）*评估 | 7 | 948 | MD, 1.1更低(1.4更低至0.8更低)；达到最小临床重要差异的参与者比例的风险差? | 38 | ???? 中等? |
| 达到MCID的比例 | | 792 | RD, 19%更高(7%更高至32%更高) | | |
| **次要结局** | | | | | |
| 慢性疼痛发生率（术后至少3个月） | 5 | 20/174(11.5%) vs 38/177(21.5%) | OR, 0.44 (0.21至0.93) | 5 | ???? 低§ |
| 慢性疼痛（术后至少3个月）使用多维疼痛评估工具（MPQ，范围：0至45） | 1 | 82 | MD, 1.0更低(2.7更低至0.7更高) | 4 | ???? 极低‖ |
| 恢复质量（QoR-9，范围：0至18） | 7 | 331 | MD, 0.84更高(0.33更高至1.35更高) | 71 | ???? 低# |
| 术中失血量，ml | 3 | 177 | MD, 22更低(40更低至4更低) | 0 | ???? 低§ |
| 术后失血量，ml | 2 | 111 | MD, 1.7更低(19更低至16更高) | 0 | ???? 极低** |
| 胃肠道溃疡和/或出血 | 7 | 3/836(0.4%) vs 1/472(0.2%) | OR, 1.15 (0.11至11.72) | 10 | ???? 极低** |
| 术后死亡率 | 4 | 6/522(1.1%) vs 2/366(0.5%) | OR, 1.56 (0.31至7.86) | 0 | ???? 极低** |
| 术后心肌梗死 | 5 | 6/809(0.7%) vs 1/447(0.2%) | OR, 2.62 (0.44至15.66) | 0 | ???? 极低** |
| 术后卒中 | 3 | 9/632(1.4%) vs 1/273(0.4%) | OR, 4.47 (0.56至35.61) | NA | ???? 极低*** |

*多维疼痛干扰的MCID为1.0（0至10分制）。?使用Hasselblad和Hedges方法建模。?因偏倚风险降级。§因偏倚和严重不精确性降级。‖因不一致性和非常严重的不精确性降级。#因偏倚风险和不一致性降级。**因偏倚风险和非常严重的不精确性降级。

BPI-sf，简明疼痛量表简版；COX-2，环氧合酶-2；I2，异质性；MCID，最小临床重要差异；MD，均值差；MPQ，McGill疼痛问卷；NA，不适用；OR，比值比；QoR-9，恢复质量9项量表；RD，风险差；RCT，随机对照试验。

**图2. 采用多维工具（简明疼痛量表简版，范围：0至10）评估的术后急性疼痛亚组结果森林图汇总。** 蓝色实线表示无效值（均值差 = 0）。低于零的值（向左方向）有利于特异性COX-2抑制剂。虚线表示最小临床重要差异（MCID = 1）。手术类型分为慢性疼痛高风险（乳房切除术、胸廓切开术、截肢术、关节置换术、剖宫产、胆囊切除术、开颅术、髋关节置换术、腹股沟疝修补术、脊柱手术、冠状动脉旁路移植术、创伤和烧伤）与非高风险。特异性COX-2抑制剂类型包括塞来昔布、罗非昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、 lumiracoxib和依托考昔。剂量定义如下：低剂量与高剂量（mg/天），定义为塞来昔布每日低于400 mg与高于400 mg；罗非昔布每日低于50 mg与大于或等于50 mg；伐地昔布/帕瑞昔布每日低于40 mg与大于或等于40 mg；lumiracoxib每日低于100 mg与大于或等于100 mg；依托考昔每日低于120 mg与大于或等于120 mg。偏倚风险分为低、高或存在部分担忧。平均疼痛强度分为中高疼痛强度（大于3/10）与无疼痛或低疼痛强度（小于或等于3/10）。适应症分为预防性（术前和/或术中）、治疗性（术后）或两者兼有。*在三项RCT中，帕瑞昔布在术后第3天或之后改用伐地昔布，此时已在多维急性疼痛结局评估之后。COX-2，环氧合酶-2；I2，异质性；N/A，不适用；RCT，随机对照试验。

根据预设亚组分析，未发现手术类型、COX-2抑制剂类型、每日剂量、偏倚风险、对照组平均疼痛强度或治疗适应症对治疗效果产生修饰作用（补充数字内容1，图S6至S11，https://links.lww.com/ALN/E648）。在事后亚组分析中，效果无论给药途径和治疗持续时间均保持一致（补充数字内容1，图S12至S14，https://links.lww.com/ALN/E648）。没有RCT评估COX-2抑制剂的低剂量方案，也没有任何RCT仅在术前期间给药。

**其他以患者为中心的结局**

**慢性疼痛发生率**

5项RCT（351名参与者）评估了慢性疼痛发生率。在2项RCT中，慢性疼痛定义为持续超过3个月的疼痛；???? 1项RCT使用6个月的阈值，?? 2项使用1年。???? 对于1项RCT，排除其他病因是该结局被计为事件的要求之一。?? 总体而言，对照组中术后慢性疼痛的发生率为21%。汇总分析显示慢性疼痛发生率有所降低（OR, 0.44；95% CI, 0.21至0.93；I2 = 5%；补充数字内容1，图S15，https://links.lww.com/ALN/E648），证据确定性评级为低（表1）。

**多维慢性疼痛强度**

1项RCT（105名参与者）报告了术后3个月的多维工具（McGill疼痛问卷简版）。?? 该RCT发现围手术期特异性COX-2抑制剂对慢性疼痛强度的改善无显著效果（均值差[MD]，?1.00；95% CI，?2.67至0.67；I2 = NA；补充数字内容1，图S16，https://links.lww.com/ALN/E648），证据确定性评级为极低（表1）。

**恢复质量**

在19项评估恢复质量的RCT中，16项RCT（n = 1,436名参与者）报告了足够的数据以进行汇总（补充数字内容1，表S2，https://links.lww.com/ALN/E648）。评估的中位时间为术后1天（IQR：1至18天）。

使用QoR-9（范围：0至18）评估的恢复质量在围手术期使用COX-2抑制剂后有改善（MD, 0.84；95% CI, 0.33至1.35；I2 = 71%；n = 7；补充数字内容1，图S17，https://links.lww.com/ALN/E648）。证据确定性评级为低（表1）。

对于恢复质量的其他评估，基于不同的恢复质量评估工具和有限数量的RCT（n = 9），效果估计值一致有利于围手术期COX-2抑制剂，但未达到统计学显著性（补充数字内容1，图S18至S21，https://links.lww.com/ALN/E648）。

**其他结局**

**不良事件**

在手术期间，使用特异性COX-2抑制剂后术中失血量减少（MD, ?22 ml；95% CI, ?40至?4；I2 = 0%；n = 3；352名参与者；补充数字内容1，图S22，https://links.lww.com/ALN/E648）。心肌梗死（n = 3；518名参与者）、卒中（n = 2；443名参与者）和死亡（n = 1；55名参与者）在手术期间进行了评估，在所有纳入的RCT中均未报告相关事件。手术期间急性肾衰竭未在任何纳入的RCT中评估。

在手术后，特异性COX-2抑制剂与术后失血量无显著关联（MD, ?2 ml；95% CI, ?20至16；I2 = 0%；n = 2；216名参与者；补充数字内容1，图S23，https://links.lww.com/ALN/E648）、胃肠道溃疡和/或出血（OR, 1.15；95% CI, 0.11至11.72；I2 = 10%；n = 7；1,308名参与者；补充数字内容1，图S24，https://links.lww.com/ALN/E648）、死亡率（OR, 1.56；95% CI, 0.31至7.86；I2 = 0%；n = 4；888名参与者；补充数字内容1，图S25，https://links.lww.com/ALN/E648）、心肌梗死（OR, 2.62；95% CI, 0.44至15.66；I2 = 0%；n = 5；1,256名参与者；补充数字内容1，图S26，https://links.lww.com/ALN/E648）或卒中（OR, 4.47；95% CI, 0.56至35.61；n = 3；905名参与者；补充数字内容1，图S27，https://links.lww.com/ALN/E648）无显著关联。骨愈合障碍（包括不愈合）和术后急性肾衰竭也未被任何纳入的RCT评估。除术中失血量被评级为低确定性外，所有不良事件的证据确定性均被评级为极低（表1）。

**发表偏倚**

由于没有任何荟萃分析纳入超过10项RCT以允许漏斗图评估，因此无法评估发表偏倚。

**讨论**

本系统评价和荟萃分析的结果表明，短期围手术期使用特异性COX-2抑制剂可能改善成人外科患者的急性疼痛相关干扰。考虑到BPI已确立的MCID阈值为1.0/10分，???? 这一改善具有临床意义。我们还发现证据表明，特异性COX-2抑制剂可能降低术后慢性疼痛的风险并改善恢复质量。

然而，仅有少量随机对照试验评估了选择性COX-2抑制剂对长期疼痛干扰评分的影响以及对不良事件的影响。我们的研究结果补充了先前的系统评价和Meta分析，这些分析表明围手术期使用选择性COX-2抑制剂可降低术后急性疼痛强度，并减少术后24小时内对补救性镇痛药的需求。4–11 通过将评估范围扩展至多维度疼痛结局，我们提供了具有临床意义的补充证据，表明术后2天内疼痛对日常生活的干扰可能有所改善。为估计患者获益的潜在幅度，我们建模分析了各组间达到临床重要镇痛效果的参与者比例的风险差异。该分析提示围手术期使用COX-2抑制剂可带来显著获益。这些发现增强了对选择性COX-2抑制剂以患者为中心的获益的理解。我们的方法符合围手术期以患者为导向的镇痛效果评估最佳实践，与临床疼痛试验方法、测量与评估倡议（IMMPACT）和国际疼痛研究协会（IASP）的推荐一致。17,39,89 与先前的系统评价不同，7,8,90 我们纳入了所有类型的手术和选择性COX-2抑制剂，因为预计不存在手术方式的定性交互作用，这种方法提供了目前该主题下确定性最高的证据，并与科克伦协作网最佳实践推荐一致。62 该策略还使我们能够探索不同手术亚组中的有效性。我们发现手术类型对疗效的差异没有证据，进一步支持了不存在具有临床意义的治疗-亚组交互作用的假设。

观察到的慢性疼痛发病率降低需谨慎解读，考虑到纳入的随机对照试验数量较少且证据确定性较低。我们的发现与传统假说一致，即减少急性术后疼痛——慢性术后疼痛的最强预测因素之一——可能有助于预防从急性疼痛向慢性疼痛的转变。63,91 然而，这些发现与新兴证据形成对比，后者表明围手术期抗炎干预（类固醇或非甾体抗炎药）可能损害组织愈合并增加慢性术后疼痛的风险。28,92,93 一种合理的解释与不同药物类别之间的免疫学效应差异有关。皮质类固醇可抑制多种上游转录通路（如核因子-κB [NF-κB]、激活蛋白1 [AP-1]等），94 并显著减少促炎细胞因子（如白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等），95 这可能削弱启动细胞增殖和伤口愈合所需的局部炎症信号。96 相比之下，选择性COX-2抑制剂作用于更下游的环节，通过减少COX-2介导的疼痛相关因子（如前列腺素E2），导致白细胞介素-6和其他促炎细胞因子的减少幅度相对较小。97 尽管如此，这些结果仍应谨慎解读，因为进一步研究可能会对我们的估计信心产生重要影响，并可能改变估计值。因此，这些发现应被视为假设生成性而非决定性的。

为强化未来研究，我们确定了围手术期镇痛效果研究中需要改进的重要领域。首先，未来评估辅助镇痛效果的随机对照试验应纳入慢性疼痛的标准化评估，按照《国际疾病分类》（第11版）慢性术后疼痛诊断标准进行定义。98 虽然短期围手术期干预不太可能对长期结局产生实质影响，但其影响仍可能具有临床意义。我们系统评价中观察到的发现以及其他研究中其他围手术期辅助镇痛策略（如右美托咪定、99 类固醇、100 区域镇痛101）的观察结果，支持系统评估长期结局的重要性，以更好地确定这些干预对患者的净获益。其次，BPI简版（BPI-sf）通常未按推荐方法报告，该方法要求报告七个疼痛干扰维度并计算七个维度的平均评分。40 我们观察到许多随机对照试验仅报告了BPI-sf中的疼痛强度条目（16个条目中的4个），这种做法不符合患者或临床医生的优先关注，48,49 不符合最佳实践推荐，45 并且如果未评估术后疼痛的其他临床重要维度，则会增加选择性报告偏倚的风险。102 未来围手术期镇痛试验应遵循IASP、IMMPACT及其他机构提出的报告标准，以确保充分捕捉术后疼痛的多维特征，例如通过完整报告经过验证的多维度结局测量工具。17,39,89 第三，老年人群在COX-2抑制剂镇痛效果方面仍是一个重要的知识空白，值得未来研究进一步评估。

我们的系统评价存在局限性。首先，我们将纳入标准限定为至少评估我们预设的患者中心结局指标之一的随机对照试验，即多维度急性疼痛、慢性疼痛或恢复质量。因此，仅关注不良事件的随机对照试验被排除在外，这可能限制了我们对全面评估诸如骨科术后骨融合等不良事件的能力。其次，虽然我们检查了所有选择性COX-2抑制剂，但并未将其与其他常用的围手术期镇痛药进行比较。第三，一些已从市场撤市的COX-2抑制剂符合纳入标准。亚组分析表明，无论评估的具体COX-2抑制剂为何，观察到的效应均一致，包括已不再上市的罗非昔布。

结论

我们证明，围手术期选择性COX-2抑制剂可能显著减少接受手术的成人患者急性疼痛对日常功能的干扰。它们还可能降低慢性疼痛的发病率并改善恢复质量。这些发现支持选择性COX-2抑制剂具有有利的获益-风险特征。然而，鉴于证据确定性为低至中等，有必要通过以患者为导向的多中心随机对照试验进行进一步验证，纳入短期和长期多维度疼痛结局和不良事件评估，特别是针对老年患者等研究不足的人群。

致谢

作者感谢Risa Shorr，M.L.I.S.（加拿大渥太华省渥太华市渥太华医院）和Peter Farrell，M.L.I.S.（加拿大渥太华省渥太华市渥太华大学）在制定检索策略方面提供的宝贵帮助。作者还感谢Xavier Neveu，M.Sc.（加拿大魁北克省魁北克市魁北克大学—拉瓦尔大学医院中心）在统计分析方面提供的帮助。

研究资助

本研究由加拿大魁北克省健康研究基金的研究学者资助（授予Verret博士）、渥太华医院麻醉替代资金协会的工资支持（加拿大渥太华）以及渥太华大学医学院的临床研究讲席（加拿大魁北克；授予Lalu博士和McIsaac博士）以及加拿大重症神经病学与创伤研究讲席（加拿大魁北克；授予Turgeon博士）提供资助。

利益冲突

Lalu博士于2025年担任Vertex Pharmaceuticals（美国马萨诸塞州波士顿）急性疼痛顾问委员会成员。其他作者声明不存在利益冲突。

补充数字内容

补充数字内容1 - 补充方法和表格、偏倚风险评估、亚组分析、额外Meta分析结果及检索策略，https://links.lww.com/ALN/E648