《ACS Nano》：Boosting Ligand-Mediated Hepatic mRNA Delivery and Gene Editing Through Coordinated Pairing of Polyethylene Glycol-Modified Lipids
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主动靶向能够提高mRNA疗法的疗效，但基于配体的脂质纳米颗粒（LNPs）靶向递送仍具挑战性。研究人员研究了聚乙二醇（PEG）-脂质组成和三触角N-乙酰半乳糖胺（TriGalNAc）修饰对mRNA-LNPs肝脏递送效率的影响。将TriGalNAc-脂质掺入含二肉
主动靶向能够提高mRNA疗法的疗效，但基于配体的脂质纳米颗粒（LNPs）靶向递送仍具挑战性。研究人员研究了聚乙二醇（PEG）-脂质组成和三触角N-乙酰半乳糖胺（TriGalNAc）修饰对mRNA-LNPs肝脏递送效率的影响。将TriGalNAc-脂质掺入含二肉豆蔻酰甘油（DMG）-PEG2000或二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（DSPE）-PEG2000（FDA批准的RNA-LNP或脂质体中所用辅料）的LNPs中，并未进一步改善肝脏mRNA递送。研究人员发现，将TriGalNAc-脂质掺入含DSPE-PEG350的LNPs中，其肝脏荧光素酶表达比TriGalNAc偶联或未偶联的DMG-PEG2000 LNPs高4–6倍，比TriGalNAc偶联或未偶联的DSPE-PEG2000 LNPs高60倍（体内）。尽管其PEG分子量相对较低，未偶联的DSPE-PEG350 LNP在体外表现出适度延长的血液循环，但仅适度降低细胞摄取，可能为添加TriGalNAc配体和提高整体体内肝脏递送效率提供平衡平台。在含靶向PCSK9的腺嘌呤碱基编辑器RNA的LNPs中，将TriGalNAc-脂质与DSPE-PEG350配对可降低野生型小鼠血浆胆固醇，而传统DMG-PEG2000 LNP在相同剂量下无效。该研究强调了重新设计LNP表面以增强配体介导的肝脏主动靶向的重要性。
肝脏遗传缺陷可导致代谢、血液功能或心血管系统疾病；肝细胞占肝脏质量约70%–80%，控制多种代谢与合成功能。脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles，LNP）递送编码基因编辑器的信使RNA（mRNA）为肝脏基因编辑提供了有前景的策略。典型mRNA-LNP由可电离阳离子脂质、胆固醇、辅助磷脂和聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）脂质稳定剂组成。静脉注射后，LNP表面吸附载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE），PEG-脂质自发脱附，蛋白冠成熟并驱动肝细胞表面低密度脂蛋白受体（low-density lipoprotein receptor，LDLR）介导的摄取。然而，LNP相关不良事件限制最大耐受剂量，例如靶向PCSK9的腺嘌呤碱基编辑器（adenine base editor，ABE）mRNA-LNP因不良事件导致1b期临床试验终止，因此需要更强效且安全的肝靶向策略。三触角N-乙酰半乳糖胺（triantennary N
