《Journal of Parkinson’s Disease》：Co- and multipathologies need serious consideration for understanding Parkinson's disease pathogenesis and designing novel experimental therapeutic strategies
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帕金森病（Parkinson's disease, PD）在病理学上以路易小体（Lewy bodies）和路易神经突（Lewy neurites）中聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein）为特征。研究人员指出，抗α-突触核蛋白免疫治疗作为潜在疾病修饰策略
帕金森病（Parkinson's disease, PD）在病理学上以路易小体（Lewy bodies）和路易神经突（Lewy neurites）中聚集的α-突触核蛋白（α-synuclein）为特征。研究人员指出，抗α-突触核蛋白免疫治疗作为潜在疾病修饰策略受到广泛关注，但早期2a期临床试验未达主要终点；最近发表于《The Lancet Neurology》的prasinezumab 2b期PADOVA试验也未达主要终点，尽管运动进展延缓呈非显著性，预设探索分析提示潜在临床活性。难以转化为临床获益的因素包括药理挑战，如抗体血脑屏障穿透有限导致中枢靶标参与不足；更根本的是，抗α-突触核蛋白治疗是单病理策略，而PD中多种病理常共存，β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）、tau、脑血管缺陷、TDP-43等共病理未被覆盖。Aβ病理在非痴呆PD尸检中约10%，帕金森病痴呆（PDD）中30–40%，路易体痴呆（DLB）中达80%；其与MMSE下降加快和死亡率升高相关。tau神经原纤维缠结（NFTs）按Braak分期在PD中常见，并随年龄增加，且与α-突触核蛋白聚集和播种存在互作。TDP-43在PD中研究较少，报道为7%和18%，LRRK2 G2019S携带者中达73%。脑血管小血管病在PD中76% vs 健康对照44%，与认知障碍、焦虑、抑郁及MDS-UPDRSⅢ运动评分相关。多种共病理具叠加甚至协同作用，最常见表型为认知衰退，进而轴性障碍。生物标志物方面，α-突触核蛋白播种 assay、淀粉样蛋白PET、CSF Aβ42、血液磷酸化tau、MRI可评估活体病理状态。单病理治疗仅处理部分病理，动物模型与人间复杂性不匹配致转化失败；应构建多病理模型、在生物标志物定义亚组试验，或联用抗炎、自噬、蛋白传播等广泛机制干预。PARAISO 3期试验将检验单靶α-突触核蛋白能否产生临床意义疾病修饰；多臂多阶段平台试验适合评估组合策略。
研究背景方面，帕金森病（Parkinson's disease, PD）传统被定义为以路易小体（Lewy bodies）和路易神经突（Lewy neurites）中α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集为病理标志的神经退行性疾病。抗α-突触核蛋白免疫治疗作为疾病修饰策略在2a期试验未达主要终点，prasinezumab的2b期PADOVA试验同样未达主要终点，说明单病理靶向策略面临转化困境。问题在于：抗体血脑屏障穿透有限，且PD患者脑内常并存β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）、tau、TDP-43与脑血管病变等多重病理；仅清除或阻断α-突触核蛋白不足以改变整体病程。研究人员由此强调，共病理（co-pathology）与多重病理（multipathology）是理解PD发病和设计实验性治疗策略时必须认真考量的核心问题，论文发表于《Journal of Parkinson's Disease》。
关键技术方法方面，研究人员依赖已发表神经病理队列与尸检资料描述Aβ、tau、TDP-43及脑血管病变在PD、帕金森病痴呆（PDD）、路易体痴呆（DLB）中的分布；利用NFT Braak分期评估tau负荷随龄变化；采用α-突触核蛋白播种 assay 在症状前期识别聚集态α-synuclein；使用淀粉样蛋白PET tracer 判断抗Aβ抗体治疗资格并关联痴呆状态；检测脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）Aβ42预测认知下降；以血液磷酸化tau assay 区分前驱综合征向DLB或纯PD转化；借助MRI识别合并脑血管病理。样本主要来自既有PD/PDD/DLB尸检队列与临床研究队列。
PD脑中还有哪些病理部分，研究人员总结Aβ最早作为AD斑块“非淀粉样成分”被认识，PD中非痴呆者尸检Aβ病理约10%，PDD为30–40%，DLB可达80%；Aβ水平与MMSE更陡下降及死亡率增加相关。tau部分，tau病理见于多种tau病，PD中按NFT Braak分期约各三分之一为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，70岁、80岁、90岁人群Braak Ⅳ期比例分别约40%、50%、60%；tau可存在于路易小体内，并与α-synuclein聚集和播种互相影响。TDP-43部分，文献报道PD中7%与18%病例有杏仁核或内侧颞回TDP-43病理，LRRK2 G2019S携带者达73%，仍需更多组织学研究。脑血管缺陷部分，小血管病在PD为76%而健康对照44%，与认知障碍、焦虑、抑郁及MDS-UPDRS part Ⅲ中运动迟缓、强直、步态障碍亚分升高有关。
多重共病理意义部分，研究人员指出多病理在神经退行病包括PD中属常态，个别共病理风险不同，但多病理最常见表型是认知衰退，随后轴性残疾（步态、平衡、姿势改变）；AD型Aβ与tau病理和PD/PDD/DLB痴呆关联牢固，有研究称其比α-synuclein标志更能解释痴呆，三者联合回归最优。生物标志物进展使活体分层治疗可行：纯α-synuclein病理者可用单靶治疗，多病理者需针对各机制联合干预。
模型与试验策略部分，单病理动物模型只重现PD某侧面，与人病复杂性错位，是临床前有效而临床失败的因素之一；研究人员主张建立含多相关病理的动物模型，或在互补模型中测单药是否超越单靶，也可把临床试验人群限定为生物标志物定义的“以α-synuclein为主、无显著Aβ/tau/脑血管共病理”的亚组。PARAISO 3期将检验单靶α-synuclein能否获疾病修饰效益；即便成功，单病理干预收益仍受病理异质性的约束，因此需多效性干预或联用抗炎、自噬（autophagy）、蛋白传播等广域机制策略。多臂多阶段（multi-arm, multi-stage）平台试验适合评估单药与组合疗法。
讨论与结论部分，研究人员认为PD高共病理率意味着单病理治疗不太可能广泛改变疾病进程，因为只处理传送带上的单个齿轮；临床前模型若只模拟α-synuclein聚集，便无法反映人脑Aβ、tau、TDP-43与脑血管病变并存的状态。结论可译为：共病理与多重病理需被严肃纳入PD发病机制理解与新型实验治疗策略设计之中；未来应依活体生物标志物界定个体病理谱，对纯α-synuclein病理者施以α-synuclein靶向治疗，对多病理者采用同时作用于多机制的治疗或组合疗法；在模型端构建多病理动物模型并以生物标志物亚组衔接临床，是用prasinezumab等单克隆抗体及后续多效性药物取得可转化疾病修饰效果的关键路径。Bastiaan R. Bloem、Lorraine V. Kalia与Jeffrey H. Kordower在期刊任职但未参与该文独立评审，作者声明无利益冲突且无经费支持。
