3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷的光催化三组分开环合成及其制备3,3-二取代N-磺酰基氮杂环丁烷的研究

《JACS Au》：Synthesis and Photocatalytic Three-Component Ring-Opening of 3-Substituted-1-azabicyclo[1.1.0]butanes toward 3,3-Disubstituted N-Sulfonylazetidines

　　

芳基取代氮杂环丁烷存在于具有药理活性的化合物中；然而，获取该骨架的高效合成方法仍然有限。现有方法主要能够合成带有富电子芳基底物的氮杂环丁烷。本文中，研究人员报道了从可商购的叔丁基 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸酯出发，经四步制备3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）的新且简便路线。随后将这些ABB用于三组分光催化开环反应，得到带有多种缺电子（杂）芳环单元的3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷，这是一个先前不可及的化学空间。在优化条件下，研究人员制备了29个3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷实例，收率最高达72%。 氮杂环丁烷具有广泛的生物活性。尽管它们不如具有五元和六元环原子的同系物常见，氮杂环丁烷环仍存在于若干已获批药物及药物候选分子中。随着制药行业从平面化、富含Csp2的框架结构转向具有更高三维性、更高Csp3碳分数（Fsp3）的分子，氮杂环丁烷近年来成为药物化学与药物发现中的重要结构基序。这些亚结构可作为苯环、哌嗪、哌啶、吡咯烷、异丙基等基团的生物等排体，并作为刚性化胺类；引入此类基序常改善理化与药代性质，如增强亲脂性、溶解性与代谢稳定性，同时保持紧凑低分子量特征。 氮杂环丁烷传统上通过分子内亲核取代、β-内酰胺还原以及氮丙啶扩环制备；但多数方法官能团耐受性差，且需高温、强碱或还原剂等苛刻条件。1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）自1960年代起就作为取代氮杂环丁烷的合成前体被研究，其离子型开环依赖强亲电/亲核试剂，条件通常苛刻。其全碳类似物双环[1.1.0]丁烷（BCB）的光催化自由基双官能化在过去十年发展成熟，而3-芳基ABB的首例光催化反应2024年才被Dell’Amico组报道，利用磺酰亚胺经能量转移产生亚胺基氮杂环丁烷。随后Pitts、Tlili、Qin组分别用全氟磺酰自由基实现ABB双官能化。Hong组则用亚磺酸钠与酰基咪唑（或CO2）进行三组分级联得到3-芳基-3-酰基-N-磺酰基氮杂环丁烷。 尽管如此，3,3-二芳基氮杂环丁烷仍是合成难点：现有方法依赖3位苄基碳正离子被富电子芳烃的Friedel–Crafts烷基化，且3位芳基也最好富电子；Baran组电催化两步走仅给3个例子、收率13–44%，Rovis组金属光氧化还原交叉偶联仅1个例子。另一大难点是3-芳基ABB缺乏便利合成法：常用路线从苯乙烯出发五步、涉及易爆有机叠氮，且ABB在硅胶不稳定、常需真空蒸馏，长时间加热会聚合降收率。因此研究人员旨在同时解决ABB合成与3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷模块化制备两个问题。

论文解读

研究背景方面，氮杂环丁烷（azetidine）是药物化学中重要的饱和四元含氮杂环骨架，可提高分子三维性、Csp3碳分数（Fsp3）并改善溶解性、代谢稳定性等性质。但传统氮杂环丁烷合成依赖分子内亲核取代、β-内酰胺还原与氮丙啶扩环，官能团耐受差且条件苛刻；3,3-二芳基取代氮杂环丁烷尤其难做，既有方法多依赖富电子芳烃对苄基碳正离子的Friedel–Crafts烷基化。3-芳基-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）作为应变前体虽有价值，但旧路线从苯乙烯出发、涉及有机叠氮且需蒸馏纯化。研究人员在《JACS Au》发表工作，目标是建立更安全的ABB四步合成路线，并发展光催化三组分应变释放反应，进入含缺电子（杂）芳烃的3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷这一此前难及的化学空间。

主要关键技术方法：研究人员以可商购叔丁基 3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸酯为起始原料，用格氏试剂（Grignard reagent）进行加成，再经脱羟氯化、脱保护与分子内取代构建ABB；光催化反应采用Ir(ppy)3光催化剂、4-氰基吡啶类底物、亚磺酸钠在乙腈/水体系中实施三组分开环双官能化；机理研究使用TEMPO与BHT自由基捕获、荧光猝灭（Stern–Volmer）实验及D2O/MeCN-d3同位素标记，所有结论均来自论文原有优化、范围与机理章节。

Results and Discussion：研究人员先建立从酮1与格氏试剂2a–k出发的四步序列，得到3-芳基及杂芳基、长链烷基ABB（6a–k）；其中盐酸盐中间体经碱处理发生分子内取代，粗品无需柱纯化即可直接用于后续反应，避免了旧路线蒸馏与叠氮风险，30 mmol规模可获2.3 g 6a，总收率58%。

随后进行光催化三组分反应优化：以ABB 6a、氰基吡啶7a与对甲苯亚磺酸钠（TsNa）为模型，筛选光催化剂、添加剂与溶剂；最终采用Ir(ppy)3（1 mol %）、Cs2CO3、MeCN/H2O 9:1、18 h，9aaa收率71%；无光或无光催化剂时产物为零，证明其为光氧化还原驱动。

Scope and Limitations研究表明：亚磺酸盐可换为甲烷亚磺酸盐、环丙烷亚磺酸盐，后者得69%；ABB芳环邻位/间位取代因位阻使苄位三级自由基生成受限，收率下降，如对位溴9baa为45%、邻位溴9eaa为22%；烷基取代ABB不适配。氰基吡啶一侧，2-叔丁基、2-芳基、2-杂芳基取代均可成产物，多杂环产物9afa、9aga得率降低；2-NHBoc氰基吡啶主要生成单取代副产物10a。混合组分显示方法具有构建药物化学库所需的模块性。

Mechanism部分：4-氰基吡啶被激发Ir(ppy)3单电子还原为持久自由基阴离子Int-1；氧化态光催化剂氧化亚磺酸盐产生亲电磺酰自由基，攻击ABB富电子氮引起内部C–N键断裂，得到应变释放的苄位三级自由基Int-3；Int-3与Int-1自由基偶联后消除氰根得3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷9。荧光猝灭中ABB的Stern–Volmer常数KSV < 5 M-1，氰基吡啶KSV = 422 M-1，说明初始为氰基吡啶氧化猝灭光催化剂。TEMPO完全抑制产物且未检出加合物，BHT下主产物为10a，支持自由基路径。D2O实验中副产物10a掺入71%氘，而MeCN-d3体系几乎无掺入，说明Int-3可被光催化剂还原为碳负离子Int-4，再由水/重水质子/氘转移得单取代氮杂环丁烷，而非氢原子转移（HAT）机制。

讨论与结论翻译：综上，研究人员提出了一种光氧化还原驱动的三组分合成潜在具生物活性的3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷的方法，以及一种制备3-取代-1-氮杂双环[1.1.0]丁烷（ABB）的新方法。11个ABB以四步总收率7–58%制备，29个3,3-二芳基-N-磺酰基氮杂环丁烷收率13–72%。研究人员预期该工作将推动复杂多取代氮杂环丁烷合成策略的发展。磺酰自由基在该方法中具有双重作用：既作为与富电子氮极性匹配的作用伙伴，又作为一类N-保护基前体，防止游离胺继续反应；整体级联在温和条件下进行，相较经典氮杂环丁烷合成与官能化方法具有更好官能团耐受性。