《Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism》：Association between HOMA-IR and coexisting MASLD and type 2 diabetes: Insights from NHANES and network pharmacology
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背景：胰岛素抵抗是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2D）常见的代谢特征，但其与这两种疾病共存状态的横断面关联尚未被充分阐明。目的：评估稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与MASLD和T2D同时存在的相关性，并探讨潜在的人口统计
背景：胰岛素抵抗是代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和2型糖尿病（T2D）常见的代谢特征，但其与这两种疾病共存状态的横断面关联尚未被充分阐明。目的：评估稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与MASLD和T2D同时存在的相关性，并探讨潜在的人口统计学异质性，以及对候选生物学通路提出假设。设计：基于2017年至2020年3月疫情前周期的美国国家健康与营养调查（NHANES）数据开展的人群横断面研究。方法：纳入具有空腹血糖、空腹胰岛素、振动控制瞬态弹性成像及协变量数据的成年人。参与者被分为四种状态：既无MASLD也无T2D、仅MASLD、仅T2D、或两者共存。采用多变量logistic回归评估连续HOMA-IR及其四分位数。按性别和种族/民族进行交互作用与分层分析。次要分析在无T2D的参与者中考察MASLD与糖尿病前期的共存状态。探索性中介分析以空腹血清胰岛素为暴露变量，评估血糖和血脂指标是否在统计学上解释了部分关联。采用网络药理学作为假设生成方法预测候选靶点及富集通路。结果：在1,527名参与者中，HOMA-IR每增加1个单位，与既无MASLD也无T2D的组相比，MASLD和T2D共存的比值比增加59.9%（比值比[OR] 1.599，95%置信区间[CI] 1.491–1.715）；与仅MASLD组相比增加20.2%；与仅T2D组相比增加14.5%。以仅T2D为参照时，该关联因种族/民族而异（交互P值<0.01）。HOMA-IR每增加1个单位也与糖尿病前期共存（相对于单纯糖尿病前期）的比值比增加22.5%相关。在涉及MASLD与糖尿病前期共存的次要比较中观察到性别相关的异质性。随着HOMA-IR四分位数的升高，共病比值比呈递增趋势（趋势P值<0.001）。空腹血浆葡萄糖和糖化血红蛋白分别在统计学上解释了空腹血清胰岛素与MASLD和T2D共存总关联的48.1%和12.1%。假设生成的网络药理学预测PRKACA、MAPK1/3、PIK3CA和SRC为候选核心靶点，并提示与PI3K-Akt、FOXO和MAPK信号相关的候选通路。结论：较高的HOMA-IR与MASLD和T2D共存的更高比值比相关。关联强度因种族/民族及所选参照组而异，而在MASLD与糖尿病前期共存的次要分析中观察到性别相关异质性。
**论文解读文章**
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与2型糖尿病（T2D）是两种高度共存的代谢性疾病，二者共享胰岛素抵抗这一核心代谢特征。全球T2D的流行呈现年轻化趋势，肥胖和胰岛素抵抗是重要驱动因素。MASLD以肝脂肪变性合并心血管代谢危险因素为特征，可独立增加T2D的发病风险。已有研究报告MASLD人群中T2D的合并患病率约26.2%，且纵向研究显示MASLD显著增加新发T2D的风险。MASLD与T2D之间存在双向病理生理关系：MASLD可能通过增强肝脏糖异生、改变肝因子分泌和慢性炎症促进T2D发生；而T2D相关的高胰岛素血症可通过促进从头脂肪生成和损害脂肪酸氧化加重肝脏脂肪变性。二者共同的分子基础涉及胰岛素信号通路受损，例如肝脏AKT信号下游的GSK3β、FOXO1和mTORC1调节异常。然而，此前研究大多分别探讨胰岛素抵抗与MASLD或T2D的关系，较少直接在人群水平上将MASLD与T2D共存状态与单一疾病状态进行对比，也缺乏对性别和种族/民族异质性的系统评估，以及结合人群观察与候选生物学通路的整合研究。为此，研究人员利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2017年至2020年3月疫情前周期的数据，开展了一项基于人群的横断面研究，旨在评估稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）与MASLD和T2D共存状态的关联，并探索性别和种族/民族差异。同时，研究人员进行了探索性中介分析和网络药理学分析，以生成关于潜在生物学通路的研究假设。该论文发表在《Therapeutic Advances in Endocrinology and Metabolism》。
研究人员共纳入1,527名具有空腹血糖、空腹胰岛素、振动控制瞬态弹性成像有效测量数据及完整协变量的成年人。参与者被分为四个互斥组：既无MASLD也无T2D（n=917）、仅T2D（n=92）、仅MASLD（n=347）、MASLD与T2D共存（n=171）。MASLD定义为受控衰减参数（CAP）≥288 dB/m且合并至少一项心血管代谢标准；T2D和糖尿病前期依据美国糖尿病协会（ADA）标准，基于空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、自我报告诊断和用药信息进行判定。主要暴露为HOMA-IR，其计算公式为：HOMA-IR = [空腹血清胰岛素（μU/mL）×空腹血浆葡萄糖（mg/dL）]/405。采用多变量logistic回归模型估计比值比（OR），并依次调整人口统计学变量、教育程度、贫困收入比、娱乐活动、吸烟、肥胖状态、腰围、他汀使用和全身性糖皮质激素使用。按性别和种族/民族进行交互作用与分层分析。次要分析在无T2D人群中考察MASLD与糖尿病前期共存状态。由于HOMA-IR由空腹血清胰岛素和空腹血糖经数学公式推导，为减少数学耦合，探索性中介分析改用空腹血清胰岛素作为暴露变量，评估空腹血浆葡萄糖（FPG）、HbA1c、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇等指标在统计学上解释关联的比例。此外，研究人员利用GeneCards和OMIM数据库获取“葡萄糖代谢”“胰岛素抵抗”“T2D”和“MASLD”相关靶点，通过STRING构建蛋白-蛋白相互作用网络、cytoHubba筛选候选核心靶点，并利用Metascape进行GO和KEGG富集分析，以预测候选通路。所有统计分析均考虑NHANES复杂抽样设计，使用R软件和EmpowerStats完成，双侧P值小于0.05为有统计学意义。
**HOMA-IR与MASLD和T2D共存状态的关联**：多变量logistic回归分析显示，HOMA-IR每增加1个单位，与既无MASLD也无T2D的参与者相比，MASLD与T2D共存的比值比增加59.9%（OR=1.599，95%CI：1.491–1.715）；与仅MASLD组相比，HOMA-IR每增加1个单位与共病状态的比值比增加20.2%（OR=1.202，95%CI：1.149–1.257）；与仅T2D组相比，HOMA-IR每增加1个单位与共病状态的比值比增加14.5%（OR=1.145，95%CI：1.036–1.266）。敏感性分析在额外调整C反应蛋白、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶后结果保持稳定。在无T2D的参与者中，HOMA-IR每增加1个单位与MASLD和糖尿病前期共存状态（相对于两者皆无）的比值比增加52.2%（OR=1.522，95%CI：1.400–1.654），与单纯糖尿病前期相比增加22.5%。四分位数分析显示，以Q1为参照，MASLD与T2D共存的比值比从Q2到Q4呈递增趋势（趋势P<0.001）。
**按性别和种族/民族的分层分析**：以仅MASLD为参照时，HOMA-IR与MASLD和T2D共存的关联未观察到显著的性别或种族/民族交互作用（交互P值均>0.05）。以仅T2D为参照时，该关联存在显著的种族/民族交互作用（交互P值<0.01）。在非西班牙裔白人成年人中，HOMA-IR每增加1个单位与共病状态比值比增加87.5%相关（OR=1.875，95%CI：1.188–2.959），而在西班牙裔（OR=0.943，95%CI：0.767–1.159）和非西班牙裔黑人（OR=1.320，95%CI：0.858–2.029）中未观察到显著关联。对于MASLD与糖尿病前期共存状态，以仅MASLD为参照时存在显著的性别交互作用（交互P值<0.05），男性中HOMA-IR每增加1个单位与共病状态比值比降低相关（OR=0.926，95%CI：0.887–0.968），女性中无显著关联。以糖尿病前期为参照时，男性中的正相关强度（OR=1.378，95%CI：1.237–1.534）大于女性（OR=1.133，95%CI：1.049–1.225）。
**探索性中介分析**：以空腹血清胰岛素为暴露变量、校正协变量后，空腹血清胰岛素与MASLD和T2D共存状态（与仅MASLD相比）之间存在显著的总关联。FPG在统计学上解释了总关联的48.1%，HbA1c解释了12.1%，HDL-C解释了4.5%，此三个指标的间接关联具有统计学意义，而总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的间接关联均无统计学意义。在MASLD与糖尿病前期共存的次要比较中，未观察到显著的直接或间接关联。中介分析结果仅为探索性统计学分解，不提示因果中介。
**网络药理学预测**：网络药理学分析从葡萄糖代谢、胰岛素抵抗、MASLD和T2D四个领域分别预测了2,828、2,089、2,540和3,185个基因，其中1,069个为重叠靶点。排名前十的候选核心靶点包括PRKACA、PRKACG、MAPK1、MAPK3、SRC、PIK3R1、PIK3R2、PIK3CA、PIK3CD和PIK3CB。GO富集分析显示重叠靶点富集于MAPK级联、炎症反应、胰岛素反应、葡萄糖稳态、受体复合物、线粒体膜、转录调节复合物、溶酶体、转录因子结合、受体配体活性和胰岛素受体结合等条目。KEGG富集分析预测候选通路涉及PI3K-Akt、FOXO、MAPK、AMPK、TNF、cAMP和PPAR信号通路。这些通路与胰岛素信号转导、炎症、脂质代谢和能量调节密切相关。
**讨论与结论**：先前研究已分别报告HOMA-IR与MASLD和T2D的正相关，但很少有研究直接在互斥疾病状态下比较HOMA-IR。本研究在人群层面证实，HOMA-IR升高与MASLD和T2D共存状态呈正相关，且关联强度因参照组、性别和种族/民族不同而存在差异。以T2D为参照时，非西班牙裔白人中的关联显著，而西班牙裔和非西班牙裔黑人中不显著，这可能与内脏脂肪分布和代谢易感性差异有关。中介分析显示空腹血糖在统计上解释了大部分关联，但并未完全解释。网络药理学预测的PI3K-Akt、FOXO和MAPK等通路为未来机制研究提供了候选方向。本研究的局限性包括横断面设计无法推断因果、T2D和糖尿病前期基于单次血糖和HbA1c判定可能存在错分、缺乏口服葡萄糖耐量试验数据、用药调整仅限于他汀和全身性糖皮质激素，以及仍可能存在残余混杂。研究结论为：在本横断面研究中，较高的HOMA-IR与MASLD和T2D共存的更高比值比相关；在无T2D的参与者中，以糖尿病前期或两者皆无为参照时，较高的HOMA-IR与MASLD和糖尿病前期共存相关，但以MASLD为参照时无显著关联。关联大小因性别、种族/民族和所选比较组而异。探索性中介分析表明血糖指标在统计学上解释了一部分关联，网络药理学预测了与胰岛素信号、炎症和脂质代谢相关的候选靶点和通路。未来需开展前瞻性和实验性研究以阐明时间关系并验证所预测的生物学通路。
