古塞奇尤单抗（guselkumab）在银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）中整合临床应答与治疗持续性的大型真实世界评价：IMPACT研究

《Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease》：IMPACT study: large real-world evaluation of guselkumab in psoriatic arthritis integrating clinical response and treatment persistence

　　

背景：在银屑病关节炎（PsA）中，真实世界证据（real-world evidence, RWE）通过评估常规诊疗中的治疗有效性，对随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）形成补充。古塞奇尤单抗（guselkumab, GUS）是一种选择性白细胞介素-23p19（interleukin-23p19, IL-23p19）抑制剂，已在III期试验中显示疗效，但真实世界数据仍有限。 目的：在大型多中心PsA队列中评估GUS的真实世界有效性、治疗持续性（treatment persistence）与安全性。 设计：IMPACT（Italian Multicentric PAtient-Centred assessment of Guselkumab Treatment）是一项多中心、观察性、纵向研究，纳入连续接受GUS治疗的成人PsA患者。 方法：在基线及3、6、9、12个月进行临床评估。有效性结局包括银屑病关节炎疾病活动度（Disease Activity in Psoriatic Arthritis, DAPSA）、中轴型脊柱关节炎疾病活动度评分（Axial Spondyloarthritis Disease Activity Score, ASDAS）和银屑病面积严重指数（Psoriasis Area Severity Index, PASI）自基线的变化，以及附着点炎（enthesitis）和指炎（dactylitis）缓解、治疗持续性。采用多变量Cox回归分析DAPSA缓解与治疗停药的预测因素。 结果：共纳入389例患者（245例（63.0%）女性；中位年龄56.0岁），基线疾病负担为中重度，既往生物制剂（biologic, b-）/靶向合成改善病情抗风湿药（targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs, tsDMARD）暴露率高（86.4%）。中位DAPSA由基线24.2降至12个月10.5，自3个月起显著改善。12个月时DAPSA低疾病活动度（low disease activity, LDA）和缓解比例分别达58.6%（187/319）和14.1%（45/319）。皮肤受累（12个月PASI-100为123/182（67.6%））、附着点炎和指炎（12个月缓解分别为118/186（63.4%）和57/60（95.0%））及中轴疾病（ΔASDAS ?1.7）均改善。12个月治疗持续性为78.7%，停药主要因无效；年龄、性别、纤维肌痛（fibromyalgia）、基线疾病活动度、既往b/tsDMARD暴露和糖皮质激素使用与缓解和/或停药相关。不良事件少，无意外安全信号。 结论：在该大型真实世界队列中，GUS在多个疾病域显示持续有效性、治疗持续性良好且无意外安全信号，支持其在复杂及b/tsDMARD经治PsA患者常规诊疗中的应用。

研究背景方面，银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）是一种慢性免疫介导炎症性疾病，临床表现同时涉及肌肉骨骼与皮肤，并在日常诊疗中常与心血管、代谢及心理社会合并症共同构成“银屑病疾病（Psoriatic Disease）”谱系。随机对照试验（randomised controlled trials, RCTs）虽内部效度高，但受控人群与设置难以完全代表真实PsA的复杂性。古塞奇尤单抗（guselkumab, GUS）作为选择性白细胞介素-23p19（interleukin-23p19, IL-23p19）抑制剂，已在III期研究显示疗效与安全性，但真实世界下其跨疾病域有效性、治疗持续性（treatment persistence）和安全性仍证据不足。因此，研究人员开展IMPACT研究，在意大利多中心常规诊疗人群中评估GUS真实世界表现，以补充RCT外推局限，并为复杂、经治PsA患者治疗决策提供依据。该研究结论支持GUS用于常规照护，论文发表于《Therapeutic Advances in Musculoskeletal Disease》。

技术方法上，研究人员采用多中心、观察性、纵向设计，于2022年1月至2024年12月从意大利17个三级风湿病中心纳入连续成人PsA患者，起始GUS符合意大利报销标准且无非排除标准。评估时间点为基线及12、24、36、52周，采集关节计数、疼痛视觉模拟评分（Visual Analogue Scale, VAS）、患者/医师总体评估、C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、附着点炎、指炎、银屑病面积严重指数（Psoriasis Area Severity Index, PASI）、银屑病体表受累面积（body surface area affected by psoriasis, BSA-PSO）、银屑病关节炎疾病活动度（Disease Activity in Psoriatic Arthritis, DAPSA）及中轴型脊柱关节炎疾病活动度评分（Axial Spondyloarthritis Disease Activity Score, ASDAS）。统计分析使用混合效应模型、Kaplan–Meier生存分析、多变量Cox比例风险模型，并对缺失数据采用末次观测结转（last observation carried forward, LOCF）、无应答归因（non-responder imputation, NRI）与LUNDEX校正。

队列特征（Cohort characteristics）：研究人员纳入389例，63.0%为女性，中位年龄56.0岁，合并症常见为心血管病（41.7%）、代谢病（31.1%）、超重（42.7%）和纤维肌痛（23.7%）。95.9%有外周关节炎，58.4%有附着点炎，20.3%有指炎，20.8%有中轴受累；86.4%为b/tsDMARD经治，中位既往线数为2.0。结果表明该队列代表高疾病负担、合并症多、经治比例高的真实世界PsA人群。

纵向分析（Longitudinal analysis）：通过混合效应模型，研究人员发现DAPSA自12周显著下降并维持至52周，TJC和SJC同步减少；DAPSA低疾病活动度（low disease activity, LDA）与缓解比例逐步升高，52周分别为58.6%和14.1%。中轴亚组ASDAS由3.3降至1.6（Δ?1.7）。附着点炎52周缓解63.4%，指炎95.0%；活动皮损患者中PASI-100为67.6%、PASI-90为75.8%。CRP异常比例由38.6%降至15.6%。结论为GUS在周围关节、皮肤、附着点、指炎及中轴症状上均产生早期且持续的临床改善。

药物分析与持续性（Drug analysis and persistence）：研究人员用Kaplan–Meier法得出6个月持续性84.6%、12个月78.7%；按既往b/tsDMARD分层，经治越多持续性越低（log-rank p=0.0001）。1年停药83例中77例因无效。总暴露351患者年，不良事件发生率2.56/100患者年，仅2例恶性肿瘤、1例死亡且均判非药物相关。并发治疗上，糖皮质激素由20.3%降至8.2%，非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）与常规合成DMARD（conventional synthetic DMARD, csDMARD）使用也下降。结论为GUS持续性较好、安全信号平稳，并能间接反映疾病控制后减量并发药。

缓解与停药预测（Predictors of remission and discontinuation）：通过多变量Cox模型，研究人员发现女性、高龄、纤维肌痛、高基线DAPSA降低缓解可能；纤维肌痛同时降低停药风险，因其主观评分高但客观炎症低。既往b/tsDMARD暴露（风险比3.06）与基线用糖皮质激素（风险比2.14）增加停药风险；基线DAPSA每升1分缓解概率降6%、停药风险升3%。结果显示临床背景与主观症状成分会影响达标治疗（treat-to-target）解释。

讨论部分总结：研究人员指出，PsA真实诊疗中单一年化指标不足以代表有效性，应整合疾病域、持续性、并发药减量等结果。IMPACT给出四点：GUS周围疾病活动早期持续改善；多疾病域有效且糖皮质激素使用减少；性别、年龄、纤维肌痛、基线活动度、既往b/tsDMARD及激素使用关联达标/停药；高负担经治人群仍见良好持续性与无意外安全性。中轴结果因MRI本地读片、ASDAS未专验于轴向PsA而属探索性。与GISEA等意大利登记及CorEvitas数据比，12个月持续性处于现有真实世界区间。纤维肌痛会膨胀DAPSA主观项，需谨慎解释复合评分。研究局限为观察性设计、轻中度不良事件低估、皮肤分析完整病例可能选择偏、三级中心外推受限。

结论部分翻译：在该大型多中心真实世界队列中，古塞奇尤单抗（guselkumab, GUS）与多疾病域的早期、持续性改善相关，在真实世界PsA人群中具有良好治疗持续性且无意外安全信号，支持其作为常规诊疗中银屑病疾病管理的有效选择。