镰状细胞病与造血干细胞移植：供体扩展、基因修饰移植物与产前展望

《Current Opinion in Hematology》：Sickle cell disease and hematopoietic stem cell transplantation: donor expansion, gene-modified grafts and prenatal horizons

　　

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**回顾目的**
回顾过去18个月同种异体造血干细胞移植（HSCT）和自体基因改造干细胞移植治疗镰状细胞病（SCD）的进展，并将这些发展与干细胞生物学、预处理方案及新兴产前策略相关联。

**最新发现**
全相合同胞HSCT仍是临床基准，但近期研究表明，年龄和方案依赖性在持久植入、移植物抗宿主病（GVHD）和毒性之间存在权衡。使用移植后环磷酰胺、硫代磷或强化低剂量照射的单倍体相合平台扩大了供者获取范围，尽管感染、植入失败和慢性GVHD仍然重要。自体CRISPR编辑和慢病毒移植物几乎可消除严重的血管闭塞事件，但仍需要干细胞采集、个性化制备和清髓性预处理。新工作确定了炎症、谱系偏向、GATA1减少和过早衰老作为镰状细胞干细胞适应性的决定因素，而免培养编辑和抗体导向预处理为更安全的移植提供了途径。

**总结**
镰状细胞病的治愈性疗法正汇聚于同一挑战：建立持久的健康造血并具有可接受的毒性。进展将取决于移植物质量、更安全的生态位创建、以患者为中心的结果和公平的分发。体内和产前方法仍处于临床前阶段，需要更高的母胎安全标准。

**关键点**
- 全相合同胞造血干细胞移植（HSCT）仍是治愈性基准，但预处理强度在移植物持久性、移植物抗宿主病（GVHD）和毒性之间产生年龄依赖性权衡。
- 单倍体相合PTCy平台大幅扩展了供者获取范围，尽管排斥、感染、慢性GVHD和供者嵌合体下降仍然是方案依赖性风险。
- 自体基因改造疗法避免了供者和GVHD并发症，但仍是一种需要采集、制备、预处理和持久植入的干细胞移植。
- 炎症、GATA1减少、谱系偏向、衰老和体外培养可能损害镰状细胞造血干祖细胞产品的效能和基因组完整性。
- 体内和产前造血干细胞编辑是有前途的研究途径，但需要非基因组毒性递送、严格的母胎安全证据和公平的治理。

**引言**

造血干细胞移植（HSCT）是镰状细胞病（SCD）最成熟的治愈性治疗，但获取途径、毒性和时机仍未解决。一项近期针对青少年和年轻人的前瞻性供者对比无供者研究显示，由于入组量低于目标，无法确定生存优势；然而，分配至供者组的患者减少了血管闭塞性疼痛，并改善了疲劳和社交角色参与度[1??]。这在临床上具有重要意义：治愈不应仅通过生存率和血红蛋白分数来评判，还应通过日常生活的恢复来评判。

我们传统上在移植和基因治疗之间做出的清晰区分正逐渐变得不那么相关。同种异体HSCT用供者干细胞替换镰状细胞造血，而当前基因治疗则采集、修改并回输患者自身的造血干祖细胞（HSPCs）。两者都需要有效的移植物、骨髓生态位空间的创建、持久的多谱系植入以及终生监测。本综述整合了过去18个月的最强文献以及我们在镰状细胞红细胞生成和产前造血干细胞（HSC）治疗方面的工作。核心论点是供者选择、基因组工程和胎儿干预是通往同一生物学终点的不同途径：稳定、健康的造血（表1）。

**表1 镰状细胞病的治愈性造血干细胞平台及其共同的移植瓶颈**

| 平台 | 移植物来源和机制 | 当前优势 | 主要限制 | 领域优先事项 |
|------|------------------|----------|----------|--------------|
| 全相合同胞同种异体HSCT | HLA相同的供者HSCs替换镰状细胞造血 | 最成熟的治愈性平台；在选定儿童中生存率极佳；长期随访 | 仅少数人有供者；GVHD；预处理毒性；不育；部分低强度方案下的植入失败 | 年龄适应性预处理、早期转诊、免疫风险分层和生育力保存 |
| 单倍体相合同种异体HSCT | 使用PTCy为基础的免疫控制的亲缘半相合骨髓 | 为大多数患者提供供者；近期队列显示总生存率和无病生存率均较高 | 排斥、感染、慢性GVHD、长期免疫抑制和供者嵌合体下降 | 方案优化、免疫重建、谱系特异性监测和救援途径 |
| 自体基因改造HSPC移植 | 患者HSPCs经过珠蛋白添加或基因组编辑后在预处理后回输 | 避免供者搜索和GVHD；高胎儿或抗镰状细胞血红蛋白；在可评估队列中几乎消除严重危机 | 动员、个性化制备、HSC适应性差异、白消安毒性、成本和长期基因组监测 | 免培养制备、稳健的效能检测、更安全预处理和可扩展分发 |
| 体内HSC编辑 | 编辑机器直接递送至内源性长期HSCs | 临床前证据表明持久的HSC编辑和疾病改善；可能绕过采集和体外制备 | HSC特异性靶向、生物分布、免疫原性、脱靶暴露和给药前无法检测产品 | 可控的、可再给药HSC递送，具有临床意义的编辑和救援选项 |
| 产前HSC移植或编辑 | 在造血扩张和免疫发育期间移植或编辑胎儿HSCs | 临床前长期植入和表型纠正；小的靶细胞池和潜在的胎儿耐受 | 母胎程序风险、宿主竞争、嵌合体、生殖系暴露、知情同意和终生随访 | 大动物安全性、非病毒胎儿HSC靶向、严格治理和社区共同设计 |

来源：为本综述原创表格。摘要的证据在正文中讨论并引用。

GVHD, 移植物抗宿主病；HSC, 造血干细胞；HSPC, 造血干祖细胞；HSCT, 造血干细胞移植；PTCy, 移植后环磷酰胺。

**图1 镰状细胞病的治愈性造血干细胞平台：当前方法、共同瓶颈和未来前景。** 本原创图表比较了全相合同胞HSCT、单倍体相合HSCT和自体基因改造疗法；突出了与HSC适应性、预处理毒性和体外制备压力相关的共同约束；并概述了体内基因编辑和产前/宫内治疗的研究方向。实线箭头表示细胞移动或治疗进展，虚线箭头表示提议的未来转化联系。来源：为本综述原创图表。CRISPR/Cas9, 成簇规律间隔短回文重复序列相关蛋白9；GATA1, GATA结合因子1；GVHD, 移植物抗宿主病；HSC, 造血干细胞；HSCT, 造血干细胞移植；PTCy, 移植后环磷酰胺；VOD, 静脉闭塞病。

近期进展可沿两个相互关联的轴来组织。第一个轴是纠正性造血的来源：全相合或单倍体相合供者、体外修饰的自体移植物，或原位编辑的内源性HSCs。第二个轴是创建生态位空间的方法：化疗、照射、免疫介导的耗竭或胎儿发育中的机会。这个框架揭示了表面上竞争的技术之间的共同瓶颈，并防止将分子新颖性误认为完全的临床就绪状态（图1）。

**全相合同胞移植：基准变得更加细致**

HLA全相合同胞移植仍然是将新型治愈性平台进行比较的基准，尤其是在儿童中。然而，近期注册分析显示，结果并非仅由供者匹配决定。Prior等人比较了常见的全相合供者方案，发现儿科无事件生存率在白消安-氟达拉滨预处理下最高（3年达94%），在非清髓性阿仑单抗/低剂量照射平台下最低（57%），而非清髓性方案的慢性移植物抗宿主病（GVHD）最低[2??]。在成人中，各方案间的无事件生存率更为相似，非清髓性预处理后的慢性GVHD仍较低。这些数据支持年龄适应性而非统一的预处理。

一项前瞻性多中心儿科研究强化了这种权衡。38名儿童和青少年接受了非清髓性全相合同胞HSCT；2年总生存率为100%，未发生急性或慢性GVHD，但18.4%发生继发性植入失败，无事件生存率为78.9%[3??]。较低的短期毒性不应独立于移植物持久性来解释。当使用低强度方案时，连续谱系特异性嵌合体和预定义的救援策略是必要的。

移植前的免疫史可以提供额外的见解来更好地评估风险。在STAR注册中，全相合移植前的红细胞同种免疫化与III-IV级急性GVHD的4倍调整后风险、更多的植入失败以及较低的5年严重GVHD-free、排斥-free生存率相关[4??]。该发现并不能证明因果关系，但它表明同种免疫化是临床相关免疫致敏的标志物。因此，早期移植转诊、扩展抗原匹配、避免不必要的输血和及时生育力咨询应在器官损伤和输血负担缩窄治疗窗口之前开始。

在实践中，首选的全相合同胞方案应反映发育阶段和累积的疾病。器官损伤有限的健康儿童可合理地优先考虑持久植入的最高概率，而具有心肺、肾脏或肝脏疾病合并症的成人可能尽管晚期植入丢失风险较高，但更重视非清髓性平台。"降低毒性"的标签应仅保留给那些不仅证明早期发病率较低，而且保留生育力和内分泌功能、稳定嵌合体且免于重复移植的方案。

**单倍体相合移植：方案依赖性权衡下的供者获取**

亲缘单倍体相合HSCT已从实验性救援策略转变为缺乏全相合同胞供者大多数患者的现实选择。在BMT CTN 1507研究中，42名青少年和成人接受了含硫代磷预处理后单倍体相合骨髓和移植后环磷酰胺（PTCy）。2年无事件和总生存率分别为88%和95%；发生3例植入失败，2年慢性GVHD发生率为22%，2例早期死亡由感染引起[5??]。该研究证明了有效性并表明供者可获得性仅仅是初始障碍。

方案修改可以改善植入，但每次强化都会产生不同的毒性谱。400-cGy全身照射PTCy平台在43名患者中报告了94.5%的2年无病生存率、95.5%的5年总生存率、5%的植入失败以及较低的严重急性或慢性GVHD[6??]。相比之下，DREP-HAPLO试验实现了约90%的4年总生存率，但无事件生存率仅约62%，反映了尽管排斥控制良好但慢性GVHD和感染性疾病的情况[7?]。pentostatin-cyclophosphamide预处理将晚期疾病成人的急性排斥率从44%降至5%，但移植后淋巴增殖性疾病、免疫细胞减少症和病毒再激活较为常见[8?]。

这些研究不应仅按总生存率排序。非恶性疾病的临床有意义终点是伴随稳定疾病纠正的生存、无临床重要GVHD、无持续免疫抑制以及保留器官和生殖功能。混合供者嵌合体可能足够，因为供者红细胞具有生存优势，但近期长期数据显示髓系嵌合体会下降，当供者髓系嵌合体降至25%或以下时溶血会重新出现[9?]。因此，终生嵌合体血红蛋白监测应纳入所有减强度计划。

生育力和免疫恢复应获得与植入同等的重视。在400-cGy队列中，27名女性参与者中有12名月经恢复和/或性腺功能正常化[6??]。这令人鼓舞，但并不能确立性腺安全性，尤其是对男性或青春期前儿童而言。前瞻性研究应使用标准化的卵巢、睾丸和内分泌指标，记录生育力保存程序，并在病毒感染旁边报告免疫重建。这些结果最终可能区分临床相似的单倍体相合方案。

**自体基因改造移植：编辑改变移植物，而非改变移植**

自体基因改造避免了供者搜索、同种反应性和GVHD，但仍然是干细胞移植。Exagamglogene autotemcel (exa-cel) 编辑红细胞BCL11A增强子以重新激活胎儿血红蛋白。在关键性项目中，97%的可评估参与者无严重血管闭塞危机，近期分析显示疼痛、身体功能和与健康相关的生活质量有广泛、临床有意义的改善[10??]。早期儿科结果同样令人鼓舞：所有8名可评估的SCD儿童在至少12个月内无严重血管闭塞危机[11??]。然而，同一报告记录了所有接受治疗儿童中大量的3-4级毒性以及地中海贫血队列中严重的白消安相关肝静脉闭塞病，包括1例死亡。因此，分子有效性和移植毒性必须分别讨论。

Renizgamglogene autogedtemcel 使用CRISPR-Cas12a破坏HBG1和HBG2启动子中的抑制基序。在治疗的28名参与者中，27名在输注后无严重血管闭塞事件，在可评估参与者中6个月的平均总血红蛋白为13.8 g/dl，胎儿血红蛋白为48.1%[12??]。Ristoglogene autogetemcel 在相同启动子处使用碱基编辑而不产生双链断裂。在31名受治者的中期分析中，6个月时平均胎儿血红蛋白超过60%，在输血冲洗期后无研究者报告的严重血管闭塞危机；随访时间短，1名参与者死于特发性肺炎综合征[13??]。慢病毒β-珠蛋白添加仍是互补策略。近期临床报告显示，在一小组成人队列中，采集、载体设计、转导和产品制备的改善改变了结果[14?]。教训比一个平台更广泛：高编辑百分比并不等同于持久再生HSC的充足剂量。

对患者而言，选择不仅仅是"HSCT或基因治疗"。同种异体HSCT提供健康的供者干细胞、成熟的长期随访和无需个性化基因制备步骤，但携带排斥和GVHD风险。自体产品消除了这些免疫并发症，但保留了动员、采集、清髓、不育风险、制备延迟以及需要长期基因组和克隆监测。
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共享决策应考虑患者年龄、器官损伤情况、供者选择、生育优先性、治疗可及性以及患者对不确定性的耐受程度。自体移植方案还将变异来源从供者生物学转移到了制造工艺上。每一种治疗都始于患者在多年炎症性疾病之后进行的特异性采集，且可能需要多次动员或采集。因此，处理时间、细胞丢失、未能达到放行标准以及预处理前的延迟，即使发生在输注之前，也属于临床疗效的一部分。仅报告成功接受剂量的受试者结果可能会高估实际可获得性，并掩盖复制试验结果所需的基础设施。

造血干细胞质量与预处理：共同的生物学瓶颈

起始造血干/祖细胞群体质量可能是技术相似的自体产品植入率不同的原因。Sobrino等人将工程化镰状细胞病造血干细胞植入不良与原始细胞中的炎症和干扰素特征以及谱系偏移联系起来[15??]。我们的工作发现，在镰状细胞红细胞生成过程中，GATA1表达降低、氧化应激增加以及caspase-1活性升高；caspase-1抑制剂可部分恢复GATA1表达和红细胞成熟[16?]。最近，人源和鼠源镰状细胞病造血干/祖细胞显示出DNA损伤、增殖反应受损和过早衰老，靶向衰老的治疗在临床前阶段可部分挽救这些缺陷[17??]。这些发现支持对"骨髓预处理康复"进行研究，但这仍是一个假说，不应延迟已确立的根治性方案。

制造过程可能造成第二次损伤。细胞因子刺激下的体外扩增在编辑后促进长片段缺失、染色体碎片丢失和微核形成。编辑静息态造血干/祖细胞而不进行长期培养，可在减少这些基因毒性结果的同时维持植入[18??]。因此，产品放行标准应从整体编辑效率和CD34阳性细胞剂量，向长期造血干细胞功能、克隆多样性、谱系平衡和基因组完整性的检测方向演进。

预处理是最主要的共同障碍。白消安能有效创造骨髓空间，但会导致黏膜损伤、血细胞减少、感染、不育和器官毒性。强度较低的异基因方案则以减少部分毒性为代价，换来排斥反应或长期免疫抑制。在食蟹猴中，双BCL11A增强子编辑联合CD45抗体药物偶联物产生了持久编辑、胎儿血红蛋白诱导以及可比的白消安预处理的克隆性植入[19??]。尽管仍处于临床前阶段，这项研究展示了一条选择性造血壁龛耗竭的路线，可能同时惠及异基因和自体移植。非基因毒性预处理的临床试验应将生育能力、内分泌恢复、免疫重建和挽救方案作为预设终点。

一个有用的转化研究方案会将这些临床终点与起始骨髓和最终移植物生物学相结合。基线炎症和衰老特征、长期造血干细胞频率、集落产出、编辑分布、载体拷贝数以及输注后克隆贡献度，可将受损的起始细胞群体与有害的制造步骤或壁龛创造不足区分开来。在合理测试抗炎或靶向衰老预处理之前，以及在效力检测能够预测持久而非短期造血之前，此类数据是必需的。

以患者为中心的结局、实施与公平性

根治性治疗应逆转镰状细胞病的现实疾病负担，而不仅仅是其实验室表型。在一项前瞻性混合方法研究中，异基因造血干细胞移植后18个月，成人报告疼痛干扰、身体功能、疲劳、焦虑和社会参与均有改善[20??]。然而访谈揭示了复杂的心理调适过程，包括处理既往疾病、移植毒性和身份认知的变化。Exa-cel接受者也报告了身体、情感和社会领域的持续改善[10??]。因此，整合的心理、疼痛和生育支持是根治性护理的一部分，而非可选附加项。

实施现在已成为一项科学终点。异基因方案需要供者配型、相容输血支持、感染诊断和移植物抗宿主病专业经验。自体基因修饰移植还增加了专业动员、细胞制造、低温物流和产品放行检测。这些资源在许多镰状细胞病负担最重的地区最为稀缺。试验和注册研究应报告转诊至输注的时间、采集或制造失败、经济毒性、重返教育或工作的情况、生育能力和器官功能。没有这些指标，高效治疗仍可能扩大不平等。

目前没有确凿的头对头试验能够认定某一种根治性平台普遍优于其他平台。因此，咨询应呈现治疗相关死亡、移植物失败、移植物抗宿主病、不育、感染、制造失败以及不确定的晚期基因组效应的绝对风险和随时间变化的风险，以及避免进一步镰状细胞病损伤的预期获益。早期治疗可能保护器官、教育、就业和家庭生活，但儿童决策还必须考虑同意和未来的自主权。一种技术上精湛的治愈方案，如果转诊路径、财务支持和长期随访对其服务对象不可获得，就不能称为以患者为中心。

体内编辑与产前展望

下一代编辑首先旨在改善移植物，然后彻底消除体外移植。对BCL11A +58和+55调控元件进行多重碱基编辑，在临床前造血干/祖细胞中产生了更高的胎儿血红蛋白重新激活，且双链断裂和重排少于核酸酶编辑[21?]。将HbS直接转化为天然存在的HbG-Makassar变异体是另一种有吸引力的策略。功能分析表明，纯合HbG-Makassar类似于正常血红蛋白，而杂合HbGS状态在应激下可能保留部分镰变；因此编辑后的等位基因分布很重要[22?]。在HBG启动子中工程化构建抑制因子-激活因子转换开关也增加了γ-珠蛋白并纠正了镰变，但原代造血干/祖细胞中的先导编辑效率仍然有限[23?]。

体内递送将通过编辑内源性造血干细胞绕过采集和个体化制造。腺嘌呤碱基编辑器的全身递送已在长期重建造血干细胞中产生了HbG-Makassar并改善了小鼠疾病表型[24]。我们的产前工作针对更早的机会。在小鼠人源化β-地中海贫血模型中，肝脏内胎儿递送β-珠蛋白慢病毒载体产生了多克隆基因标记和表型改善[25]，而扩增的自体羊水干细胞在宫内移植后实现了长期多谱系植入[26]。这些研究与胎儿免疫耐受和造血干细胞竞争的工作一起[27,28]，支撑了我们的正在进行中的镰状细胞病产前治疗项目（PERICLES），该项目正在开发精确的胎儿造血干细胞编辑和非病毒递送，同时开展利益相关者和伦理研究。

产前治疗目前不是临床替代方案。镰状细胞病在出生前通常临床静默，因此干预将暴露孕妇和胎儿于立即可归因于程序性和生物性的风险，以预防后来出现的疾病。最近的宫内基因治疗和造血干细胞移植综述强调了分子确定性诊断、真正的长期造血干细胞具有临床意义的编辑、排除相关脱靶和生殖系效应、受控的体内分布、大动物母胎安全数据、独立咨询以及跨童年和生殖生命的随访的必要性[29?,30?]。胎儿环境在生物学上有吸引力，但伦理和安全门槛必须高于出生后治疗。

结论

根治性镰状细胞病治疗正汇聚于一个共同的移植问题：如何建立持久的健康造血而不造成不可接受的毒性。全相合同胞和半相合造血干细胞移植提供了日益广泛的供者途径，而基因修饰自体移植物消除了同种异体反应。干细胞质量、预处理、长期以患者为中心的结局和公平实施现在定义了进展。节约培养物的编辑、选择性壁龛耗竭以及严格治理的体内或产前方法最终可能使治愈更早、更安全、更具可扩展性。

致谢

作者使用SciSpace（SciSpace，网络版）辅助图1的准备和精修。ChatGPT（GPT-5.6 Pro；OpenAI，美国加利福尼亚州旧金山）用于语言和语法校正以及稿件的编辑精修。作者对所有AI辅助输出进行了批判性审阅和编辑，并对稿件的准确性、完整性和最终内容承担全部责任。

财务支持与资助

P.S.获得胎儿医学基金会支持。

利益冲突

不存在利益冲突。

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