暴发性多发性骨髓瘤髓外复发伴罕见心脏、血管及多脏器受累：一例病例报告

《Therapeutic Advances in Hematology》：Fulminant extramedullary relapse of multiple myeloma with rare cardiac, vascular, and multivisceral involvement: A case report

　　

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，通常遵循缓慢的临床病程。髓外病变（extramedullary disease，EMD）是MM的一种侵袭性表现，发生率相对较低，传统上累及皮肤和软组织。虽然MM通常进展缓慢，但以广泛的多脏器和血管浸润为特征的暴发性疾病进展极为罕见，在医学文献中少有记载。本病例报告了一位64岁女性，因左胸壁肿块和疼痛就诊，被诊断为高危IgG-λ型MM（R-ISS II期），携带1q21扩增和IGH/FGFR3易位。在12个周期VCD（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）诱导治疗后，患者获得部分缓解，并继续接受硼替佐米和伊沙佐米维持治疗。诊断后15个月，患者出现快速增大的腹壁肿块。¹⁸F-FDG PET-CT显示累及心脏、大血管、肝脏、脾脏、肺部及多个软组织部位的广泛高代谢活性，提示广泛EMD。骨髓检查仅显示1%的浆细胞，表明系统性EMD与髓内受累之间存在显著分离。尽管采用卡非佐米、脂质体多柔比星和地塞米松进行挽救治疗，患者病情仍迅速恶化。加上严重低蛋白血症、电解质紊乱和呼吸道感染，疾病呈暴发性病程，最终导致患者死亡。本病例代表了基因高危MM从初始髓内受累向复发时广泛多脏器和心血管浸润的灾难性转化。它突显了复发/难治性MM（relapsed/refractory MM，RRMM）的一种罕见表型，其中侵袭性髓外增殖独立于骨髓进展而发生。此类患者预后极差，对当前挽救治疗策略构成巨大挑战。

多发性骨髓瘤（MM）是一种遗传异质性的血液系统恶性肿瘤，以骨髓内恶性浆细胞的克隆性增殖为特征。尽管MM通常遵循漫长而惰性的临床病程，但髓外病变（EMD）的出现标志着向更具侵袭性和治疗耐药表型的转变。EMD的定义是浆细胞能够在脱离骨髓微环境的情况下独立生长，在初诊时约7%至18%的患者中发生，在疾病进展期可达20%。传统上，EMD表现为软组织肿块或皮肤受累；然而，系统性多脏器浸润——特别是累及心脏和主要血管——仍然是极其罕见且灾难性的临床事件。本文报告了一例基因高危的复发/难治性MM患者，其表现出快速致命的病程，以心脏、大血管、肝脏、脾脏和肺部广泛浸润为特征，同时无明显骨髓受累。通过本病例报告和文献综述，旨在描述这种罕见EMD表型的临床特征，并讨论暴发性髓外复发管理中的诊断挑战和治疗局限。

**研究背景与目的**
多发性骨髓瘤（MM）是一种遗传异质性的浆细胞恶性肿瘤，通常呈缓慢惰性病程。髓外病变（EMD）则代表其向侵袭性和耐药表型的转化，传统上表现为软组织肿块或皮肤病变。累及心脏、大血管及多脏器的系统性EMD极为罕见且具有灾难性后果。EMD的生物学基础与高危细胞遗传学异常密切相关，如1q21扩增和t(4;5)（IGH/FGFR3）易位，这些异常可促进细胞粘附介导的耐药并协助浆细胞“逃逸”骨髓。特别具有挑战性的临床现象是髓内-髓外分离，即患者尽管骨髓肿瘤负荷极低，却表现出爆发性系统性EMD。对于伴广泛EMD的复发/难治性MM（RRMM），即使采用蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体，其预后仍然极差，中位总生存期不足12个月。研究人员报告一例具有高危遗传学特征的女性RRMM患者，其在缺乏显著骨髓受累的情况下，出现心脏、大血管、肝、脾、肺等广泛浸润并快速致死，旨在阐明这一罕见EMD表型的临床特征，并探讨其诊断挑战和治疗局限。

**研究方法**
本病例报告遵循CARE（CAse REport）指南。患者为64岁女性，因左胸壁肿块就诊，最终诊断为IgG-λ型MM（R-ISS II期，mSMART高危组），基线时已存在胸壁髓外软组织浸润。研究过程中采用了多种关键技术方法：影像学方面包括腹部磁共振成像（MRI）、胸腰段MRI、增强计算机断层扫描（CT）及¹⁸F-FDG PET-CT；病理学方面采用CT引导下经皮穿刺活检，行苏木精-伊红（HE）染色和免疫组织化学染色检测CD38、CD138、CD56、λ轻链、细胞周期蛋白D1及Ki-67；骨髓评估包括骨髓细胞学涂片、多参数流式细胞术微小残留病（MRD）检测及荧光原位杂交（FISH）检测1q21扩增和IGH-FGFR3融合；血清学检测包括血清蛋白电泳（SPEP）、免疫固定电泳（IFE）和血清游离轻链（sFLC）检测。该患者来自单一医疗中心，为单个病例队列。

**研究结果**
**初始诊断与基线特征**：患者初诊时存在左胸壁软组织肿块，骨髓浆细胞占比32%，FISH检测到1q21扩增和IGH-FGFR3融合，Ki-67增殖指数约60%，属于高危细胞遗传学特征，并已有髓外侵犯。
**治疗反应与髓外残留**：接受12个周期VCD方案（硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松）化疗后，骨髓浆细胞比例降至0.5%并实现MRD阴性，sFLC恢复正常。但第11周期后胸部CT显示左第6-7肋旁仍有残留软组织肿块，因此整体疗效评估为部分缓解（PR）。患者随后接受局部放疗（30Gy/10次），但放疗后未行影像学评估。维持治疗因腹泻从硼替佐米转为伊沙佐米。
**暴发性复发与髓内外分离**：诊断后15个月，患者出现快速增大的腹壁肿块。¹⁸F-FDG PET-CT显示心脏、大血管、肝脏、脾脏、肺及多处软组织的高代谢病灶，提示广泛EMD。然而骨髓检查仅见1%浆细胞，显著低于初始32%的水平，证实了明显的髓内-髓外分离现象。血清学检测显示M蛋白高达52.19 g/L，提示克隆性浆细胞在髓外大量增殖。
**挽救治疗失败与死亡**：采用KDD方案（卡非佐米、脂质体多柔比星、地塞米松）进行挽救治疗后，患者出现严重肝酶升高、电解质紊乱和骨髓抑制，腹壁肿块无缓解，病情迅速恶化，最终死亡。

**讨论与结论**
本病例的暴发性髓外进展与其初始高危生物学特征密切相关。1q21扩增可驱动基因过表达，促进增殖、免疫逃逸和粘附介导的耐药；IGH/FGFR3易位则持续激活RAS-MAPK和PI3K-AKT信号通路，赋予恶性浆细胞生存优势。两者协同可能促进了快速克隆演化，使肿瘤细胞脱离骨髓微环境。此外，基线时已存在的软组织EMD和高Ki-67指数（60%）也是预后不良的危险因素。尽管VCD方案诱导了深度骨髓缓解，但髓外残留病灶提示骨髓MRD和血清学标志物无法替代影像学对髓外病变的评估。治疗选择方面，达雷妥尤单抗联合VRd方案理论上为最优初始选择，但受药物可及性和经济因素限制未能使用；自体造血干细胞移植（ASCT）亦因经济原因被推迟。挽救治疗采用卡非佐米联合脂质体多柔比星的KDD方案，但患者反应极差，提示高危驱动下EMD克隆具有内在耐药机制，传统蛋白酶体抑制剂为基础的方案难以控制其进展。本研究的局限性包括单病例报告无法代表所有EMD模式、经济限制导致未能尝试ASCT和新型免疫治疗、缺乏复发时的重复活检和基因测序，以及维持治疗期间缺乏连续影像学监测。结论认为，该病例凸显了高危遗传学驱动的MM可发生暴发性多脏器髓外复发，且与骨髓受累程度相分离。当前标准挽救治疗方案对此类表型疗效不足，亟需探索基于肿瘤生物学特征的个体化治疗策略，并考虑将新型免疫治疗（如抗CD38单抗、CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接分子）更早地整合入治疗路径，以改善这类患者的极差预后。该研究发表在《Therapeutic Advances in Hematology》。