一项在真实世界环境中表征慢性阻塞性肺疾病吸入三联疗法使用的前瞻性、多中心观察性研究：TETRIS 24个月随访期最终结果

《Therapeutic Advances in Respiratory Disease》：A multicentre, observational prospective study to characterise the use of inhaled triple therapy for COPD: TETRIS final results after a 24-month follow-up period

　　

背景：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球健康关切，以加重、结局恶化和成本上升为特征。真实世界研究对于理解治疗方案和长期结局至关重要。 目的：TETRIS聚焦三联疗法管理COPD的影响。 试验设计：TETRIS是一项前瞻性观察性研究，纳入来自134个中心的1196例COPD患者，入组前已接受三联疗法2–48周。 方法：主要目标为量化6、12和24个月持续接受三联疗法的患者比例，并采用Kaplan–Meier方法评估停药时间；总体及按给药方案（每日一次[OD] vs 每日两次[BID]）和特定单吸入器三联疗法亚组评价临床结局与治疗变更。 结果：三联疗法持续性在6、12、24个月分别为92.5%、84.4%和38.5%；24个月内仅10%患者变更治疗。24个月时，OD三联疗法（FF/UMEC/VI OD）人群CAT总分较基线平均变化为?4.4，总体CAT应答率50.1%。加重与住院率全程较低。临床重要恶化（CID）复合终点发生率为53.6%，FF/UMEC/VI OD组较低（45.9%）。 结论：该真实世界队列中24个月仍用三联疗法者占38.5%，多数患者无需变更初始治疗。24个月陡降主要因方案允许18个月完成研究，且退出者不被删失而计为不再持续三联疗法。结果支持三联疗法在常规实践中的有效性与稳定性，并凸显OD单吸入器方案优化COPD管理的价值。 注册：https://clinicaltrials.gov/study/NCT04657211。

研究背景方面，慢性阻塞性肺疾病（COPD，chronic obstructive pulmonary disease）是全球主要公共卫生问题，居全球死亡原因第三位，疾病负担随危险因素暴露和人口老龄化将持续增加。COPD加重会造成肺功能与健康状态长期受损，并显著增加再加重和死亡风险，也是COPD相关医疗成本的主要来源。GOLD指南推荐在高症状负担且存在加重风险、初始维持治疗后仍加重的患者中升级至三联疗法，但这些推荐主要基于随机对照试验（RCT，randomised controlled trial），而RCT人群高度筛选，不能简单外推至真实世界未筛选人群。真实世界研究可纳入老年人、吸烟者、合并症患者，并反映日常用药依从性与持续性，因此亟需前瞻性非干预研究刻画已用三联疗法患者的治疗历程。

研究人员开展了TETRIS研究（Triple thErapy in paTients with COPD under Real lIve Setting），即德国134个中心参与的前瞻性观察性研究，纳入1196例已接受三联疗法2–48周的COPD伴或不伴哮喘患者，进行基线表型分析和24个月纵向随访，报告总体及OD/BID、不同单吸入器三联疗法（SITT，single-inhaler triple therapy）亚组的持续性、临床结局、安全性与CID。

论文发表于《Therapeutic Advances in Respiratory Disease》，其意义在于首次在前瞻性真实世界场景中提供已用三联疗法COPD患者的长期治疗稳定性证据，弥补RCT外推不足，并为SITT尤其是OD方案优化管理提供依据。

关键技术方法上，研究为2021年1月14日至2024年7月5日德国134中心前瞻性观察设计，按STROBE指南报告；基线访视后于约6、12、24个月随访，主要用Kaplan–Meier法估计持续三联疗法概率与时间至停药，分类变量用频数和百分比，连续变量用均值中位数和标准差，事件率用每患者年；缺失数据不填补；样本来自德国常规诊疗中已用三联疗法患者。

结果部分，患者人口学与基线特征显示总体1196例，均值年龄66.4岁，53.0%为男性，91.1%有吸烟史，69.7%有合并症且心脏病最常见，13.9%伴哮喘，GOLD B与GOLD 2占比最高，基线CAT总分19.5、预测FEV₁ 57.1%，启动三联疗法前最常见原因是LAMA/LABA后仍症状化。

主要结局显示，总体持续三联疗法比例为6个月92.5%、12个月84.4%、24个月38.5%；OD组为93.4%、85.6%、40.6%，BID组为91.5%、84.9%、37.7%；FF/UMEC/VI OD、BDP/FOR/GLY BID、BUD/GLY/FOR BID在24个月分别为40.6%、36.1%、45.1%。Kaplan–Meier曲线显示停药贯穿24个月，day 660后风险人数陡降，day 840陡降因仅10例在观，停药原因以患者意愿、疗效不足和生活质量/肺功能下降为主。

次要结局中，治疗变更显示24个月仅120例（10%）变更维护治疗，OD组换用双联为0，BID组少量换为LAMA/LABA或ICS/LABA，复升极少。可治疗特征变化显示CAT总分在OD组改善更明显，24个月总体均值变化?2.75，FF/UMEC/VI OD为?4.36，CAT应答率总体50.1%，FF/UMEC/VI OD为57.8%；FEV₁全程稳定，24个月总体变化1.31%预测值；加重与住院率低位，OD组低于BID组；CID总体53.6%，OD/FF/UMEC/VI为45.9%，BID为58.3%。

不良事件与安全显示，总SAE 217例、ADR 28例、SADR 8例，肺炎20例（1.7%），心衰10例（0.8%）、房颤6例（0.5%）；FF/UMEC/VI OD的ADR 0.5%、SAE 9.4%，安全性事件在OD SITT中较低。

讨论部分总结，TETRIS是德国首个提供24个月真实世界三联疗法持续性与长期结局的前瞻性研究；其性别分布和吸烟史与DACCORD、TriOptimize相近，合并症以心脏病常见，伴哮喘比例低使COPD单纯人群结论更清晰。持续性数字高于索赔数据，因本研究基于在观患者个体时长且方案允许18个月完成，导致24个月持续性被低估，不能等同于真实停药率。仅10%治疗变更反映初始选药合理与疾病稳定。可治疗特征中吸烟戒断率仅约1.5%，血嗜酸性粒细胞检测率仅7.9%，显示指南生物标志物在真实世界落地不足。临床结局上FF/UMEC/VI OD在CAT、FEV₁、加重与CID方面表现更优，与既往真实世界和RCT事后分析方向一致。研究局限包括观察性设计、入组已用2周以上三联疗法可能偏向耐受者、无对照组、未做正式样本量计算。

结论部分翻译：在这项在德国开展的大型前瞻性真实世界研究中，TETRIS队列显示SITT疗法具有高持续性：6个月92.5%、12个月84.4%、24个月38.5%持续使用，体现中短期耐久性，也凸显常规实践中长期维持的挑战。24个月下降受真停药与退出的共同影响，反映宽访视窗、失访或死亡等真实世界复杂性。治疗变更少，仅10%患者在2年内调整COPD维持方案，提示初始治疗选择合理下疾病具有较高稳定性。值得注意的是，接受OD SITT即FF/UMEC/VI的患者在患者报告结局（CAT评分）、肺功能（FEV₁）改善最大，且加重与住院率最低，支持其在常规照护中的有效性和安全性。总体而言，TETRIS表明真实世界三联疗法加重与住院率低且无新安全信号，支持SITT作为COPD长期管理的有效实用选择。