《Science Progress》：Association of regional lymph node resection with survival in patients with locally advanced-stage cervical cancer: A retrospective SEER-based cohort study
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目的：本研究旨在验证修订后的国际妇产科联盟（FIGO）2018分期系统的预后区分效能，并评估接受区域淋巴结切除（RLNR）后行化疗和放疗的宫颈癌（CC）患者中，RLNR与生存之间的关联。
方法：在这项利用监测、流行病学及最终结果（SEER）数据库（2000
目的：本研究旨在验证修订后的国际妇产科联盟（FIGO）2018分期系统的预后区分效能，并评估接受区域淋巴结切除（RLNR）后行化疗和放疗的宫颈癌（CC）患者中，RLNR与生存之间的关联。
方法：在这项利用监测、流行病学及最终结果（SEER）数据库（2000-2018年）的回顾性队列研究中，患者被分为早期阶段（IA/IB1-IB2/IIA1）和局部晚期阶段（IB3/IIA2-IIB/III/IVA）两组。采用Kaplan–Meier法、单因素和多因素Cox回归（含时间依赖协变量）以及按诊断年份分层分析，应用于未校正、逆处理概率加权（IPTW）加权和倾向性评分匹配（PSM）匹配模型，分析生存结局。
结果：FIGO 2018系统显示IB1与IB2期之间以及IIIC1与IIIA/IIIB期之间的生存差异显著（均p < 0.001）。在早期患者中，RLNR未赋予显著生存获益。然而，在局部晚期患者中，RLNR联合原发灶手术较单独RLNR生存更好。在未接受原发灶手术的队列中，单独RLNR在所有三种分析模型中均被一致认定为相对于未手术组的预后因素（以IPTW为主要分析，PSM为敏感性分析；均p<0.001）。单独RLNR相对于未手术组的风险比均低于1.000，按诊断年份的分层分析进一步支持这一保护性关联，效应估计方向一致。
结论：本研究支持FIGO 2018分期系统的预后价值，并提出假设：在局部晚期CC患者中，与单纯化疗和放疗相比，RLNR是预后更好的因素，但需承认回顾性研究的局限性。
**研究背景与目的**
准确的临床分期是宫颈癌（cervical cancer, CC）治疗决策和预后判断的基础。国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）2018年分期系统将影像学或病理学确诊的淋巴结转移正式纳入IIIC期，旨在实现更精确的风险分层并提高预后区分能力。然而，该修订方案在大规模人群中的验证仍有限，对治疗策略的影响有待进一步研究。对于早期CC，区域淋巴结切除（regional lymph node resection, RLNR）或前哨淋巴结活检已是标准治疗；但局部晚期CC患者在接受化疗和放疗时，RLNR的作用尚不明确。尽管现行指南推荐放化疗为标准方案，但越来越多的回顾性研究提示，在放化疗基础上增加RLNR，尤其是对体积较大的转移淋巴结患者，可能带来生存获益。基于此，研究人员提出假设：在局部晚期CC患者中，RLNR后行化疗和放疗与单纯放化疗相比可提高生存率。本研究利用监测、流行病学及最终结果（Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER）数据库进行回顾性队列分析，目标包括：其一，进一步评估FIGO 2018分期系统是否能准确反映CC不同分期的临床特征；其二，研究RLNR对临床早期或局部晚期CC患者生存的影响。该论文发表在《Science Progress》。
**主要技术方法**
研究人员从美国国立癌症研究所SEER数据库中筛选2000-2018年确诊的CC患者。构建两个分析数据集：数据集1用于验证FIGO 2018分期系统，数据集2用于评估RLNR对生存的影响，所有数据集2患者均接受化疗和放疗。统计分析采用Kaplan-Meier法、log-rank检验、单因素和多因素Cox回归，对违背比例风险（proportional hazards, PH）假设的协变量构建时间依赖Cox回归模型。以有向无环图（directed acyclic graph, DAG）识别混杂因素，并将10项治疗前协变量纳入倾向性评分模型。采用逆处理概率加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW）作为主要分析，倾向性评分匹配（propensity score matching, PSM）作为敏感性分析，用绝对标准化差异（absolute standardized difference, ASD）评估协变量平衡（|ASD| < 10%为平衡良好），并进行按诊断年份（2004-2008、2009-2013、2014-2018）的分层分析。计算E-value以评估未测量混杂的潜在影响。
**研究结果**
*FIGO 2018分期系统的验证性分析*
数据集1共纳入16,232例患者。在IB期亚组中，IB3期鳞状细胞癌比例显著高于IB1期（60.5% vs 47.9%, p < 0.001），而IB1期腺癌比例更高（47.0% vs 30.9%, p < 0.001）。2018分期中IB1与IB2期的总体生存（overall survival, OS）曲线差异显著（p < 0.001）。在III期患者中，按2014 FIGO标准，IIIC1患者主要分布于IB1、IB2和IIB期。2018 FIGO分期下，IIIC1期患者生存优于IIIA和IIIB期（p < 0.001）。进一步对IIIC1患者按原发灶T分期分层分析发现，T1、T2、T3患者的生存曲线差异显著（均p < 0.001）；IIIC1（T3a和T3b）患者的生存显著差于无淋巴结转移的IIIA期患者（p = 0.008）。
*早期CC中RLNR对生存的影响*
在接受化疗和放疗的早期CC（IA/IB1-IB2/IIA1）患者中，RLNR队列共758例，原发灶手术队列共1,044例。RLNR联合原发灶手术组与单独RLNR组的5年OS率分别为83.4% vs 77.2%（死亡风险比[hazard ratio, HR]：0.843；95% CI：0.394-1.800；p = 0.086）；RLNR联合原发灶手术组与单纯原发灶手术组的5年OS率分别为83.4% vs 80.7%（HR：1.099；95% CI：0.368-3.280；p = 0.254）。早期患者中RLNR未显示显著生存获益。
*局部晚期CC的基线特征与协变量平衡*
局部晚期CC（IB3/IIA2-IIB/III/IVA）患者中，接受RLNR者3,048例，未接受原发灶手术者8,009例。粗队列中，RLNR组内婚姻状况、原发部位、肿瘤大小、组织学类型、分级及FIGO分期分布不均衡（均p < 0.001）；未手术队列中，RLNR alone组较non-surgery组更多为2004-2008年确诊（34.8% vs 26.9%）、白种人（77.8% vs 71.6%）、年龄≤39岁（32.9% vs 20.4%）、肿瘤≤40 mm（33.2% vs 16.1%）、FIGO III期比例更高（71.3% vs 48.5%）且淋巴结阳性率更高（65.1% vs 34.4%）（均p < 0.05）。经IPTW加权后，两个队列所有协变量均达到充分平衡（|ASD| < 10%），且保留了完整样本量，作为主要分析模型。
*局部晚期CC中RLNR对生存的影响（粗、IPTW及PSM模型）*
在粗模型中，RLNR队列中单独RLNR组5年OS显著低于RLNR联合原发灶手术组（62.9% vs 73.2%，HR：1.491；95% CI：1.294-1.717；p < 0.001）；未手术队列中，单独RLNR组OS优于non-surgery组（62.9% vs 56.5%，HR：0.776；95% CI：0.686-0.877；p < 0.001）。IPTW加权后，单独RLNR组较RLNR联合原发灶手术组死亡风险仍高（HR：1.428，多因素校正后HR：1.467；95% CI：1.231-1.748；p < 0.001）；在未手术队列中，单独RLNR是保护性预后因素（HR：0.705；95% CI：0.622-0.799；p < 0.001），多因素模型确认HR为0.762（95% CI：0.663-0.876；p < 0.001）。PSM敏感性分析结果一致：RLNR联合原发灶手术组的HR为1.674（95% CI：1.348-2.078），单独RLNR相对于non-surgery的HR为0.606（95% CI：0.495-0.743）。三种模型方向一致，证实了结果的稳健性。
*按诊断年份分层的分析*
在三个时间段内，未手术队列中单独RLNR组较non-surgery组均显示出生存获益，IPTW加权HR分别为0.630、0.874和0.677，均低于1.0；RLNR队列中，RLNR联合原发灶手术组较单独RLNR组HR分别为1.265、1.861和1.636，均高于1.2。尽管部分时间段95% CI跨越1.0，但跨时期及跨模型的方向一致性支持结果的可靠性。
**讨论与结论**
在局部晚期CC患者中，与单纯放化疗相比，RLNR后行化疗和放疗与更好的生存相关（IPTW调整HR：0.705；95% CI：0.622-0.799），但该获益弱于RLNR联合原发灶手术。讨论对RLNR的并发症进行了分析，其中下肢淋巴水肿最常见，2025年的一项前瞻性研究报告其5年累计发生率为39.6%。研究发现，FIGO IIIC1期患者按T分期分层后生存差异显著，提示IIIC1内部存在高度异质性，需考虑进一步细分为IIIC1a、IIIC1b、IIIC1c等亚组。关于未测量混杂，IPTW调整模型的E值分别为2.410（下置信限1.720）和2.150（下置信限1.780），提示需较强未测量因素才可能完全解释观察到的关联。研究的局限性包括SEER数据库缺乏患者体力状态、详细手术信息及腹主动脉旁淋巴结状态等；因数据库限制，分析仅覆盖IIIC1期患者。研究提出开展前瞻性多中心随机对照试验以提供更高级别证据验证该假设。结论指出，在这项真实世界SEER分析中，局部晚期CC患者接受RLNR后行化疗和放疗相较于单纯放化疗可能具有更好生存结局，但该发现属假设生成性，需前瞻性验证。
