大容量输血时血浆与红细胞的比例以及腹主动脉手术后死亡率的关系

《European Journal of Anaesthesiology and Intensive Care》：Plasma to red blood cell ratios in massive transfusion and mortality after abdominal aortic surgery

　　**背景**
新鲜冷冻血浆（FFP）输注在开放性腹主动脉修复（OAR）中被广泛使用，但这一做法仅基于小型观察性研究。

**目的**
验证以下假设：与FFP与红细胞（RBC）比为0:3至1:3（低FFP）相比，FFP与RBC比为2:3至3:3（高FFP）的输注在涉及大量输血的OAR后90天死亡率降低方面是否具有相关性。

**设计**
基于登记的队列研究。

**地点**
丹麦全国范围内，时间跨度为1997年至2017年。

**患者**
利用丹麦血管登记系统和丹麦输血数据库，我们确定3871名接受OAR治疗的患者，这些患者因完整的或破裂的动脉瘤以及主动脉髂动脉闭塞性疾病而需要输注10个或更多单位的血液制品（即大量输血）。如果手术持续时间少于50分钟，或未植入移植物，则排除这些病例。

**主要结果指标**
使用多变量逻辑回归计算90天死亡率比值比（OR），并调整日历年份、年龄、性别、病例优先级、Charlson合并症指数得分、手术中心以及所声称的抗血栓药物处方（丹麦处方数据库）。

**结果**
高FFP组的90天死亡率为344例（26%），而低FFP组为287例（38%）[OR? 0.71；95%置信区间（CI），0.55至0.90，P = 0.006]。该结果在30天和1年死亡率方面也是一致的，但在血丢失量低于总血容量100%的患者亚组中除外（OR<50%时为0.84；95% CI，0.50至1.40 vs OR 50–100%时为0.82；95% CI，0.56至1.19 vs OR>100%时为0.39；Phomogeneity = 0.013）。高FFP组在90天内的总死亡率或重大不良事件发生率也显著低于低FFP组（OR，0.74；95% CI，0.59至0.92；P = 0.008）。

**结论**
在涉及大量输血的OAR中，高FFP与RBC的输注比例与较低的90天死亡率显著相关。然而，在血丢失量有限的患者中未观察到死亡率降低。

**试验注册**
ClinicalTrials.gov标识符：NCT04514575

**关键点**
我们研究了血浆与红细胞输注比例是否与涉及大量输血的腹主动脉手术后不同的死亡率相关。在3871名接受大量输血的患者中，FFP与RBC的比为2:3至3:3时死亡率最低，但这一现象仅出现在血丢失量超过总血容量100%的情况下。需要进一步的研究来确保大量输血的安全性，尤其是在血丢失量有限的情况下。

**引言**
开放性腹主动脉修复（OAR），如破裂的腹主动脉瘤（AAA）修复，通常需要大量输血，最常见定义为在24小时内输注10个或更多单位的血液制品。
在OAR期间管理大量出血对维持手术止血、足够的氧气供应、组织灌注和凝血提出了重大挑战。为了避免不良后果（如死亡、术后并发症和凝血障碍），新鲜冷冻血浆（FFP）与红细胞（RBC）的最佳输注比例尚未确定。两项针对创伤患者的随机试验表明，FFP:血小板:RBC比例为1:1:1与1:1:2相比可降低30天死亡率。此外，早期住院前输注FFP也被证明可降低30天死亡率。这些发现促使美国和欧洲血管外科协会支持这一策略。虽然没有针对AAA人群的随机试验数据，但非随机研究表明，平衡的FFP与RBC输注比例与较低的30天死亡率相关。然而，这些报告基于的患者人数少于200人，并缺乏关于重大不良事件、长期结果或关键的围手术期数据（如出血量和减少性能及生存偏倚的方法）的信息。为填补这一知识空白，我们合并了来自五个全国性登记系统的数据，包括丹麦血管登记系统（DVR）和丹麦输血数据库（DTDB），以比较1997年至2017年间在高FFP与低FFP输注比例下OAR手术后的死亡率和重大不良事件。

**方法**
数据来源
在2020年8月17日发布我们的方案和统计分析计划（NCT04514575）后，我们对1997年1月1日至2017年12月31日期间丹麦所有需要大量输血的OAR病例进行了全国性回顾性分析。我们的分析数据集来自以下五个登记系统：
(i) 丹麦民事登记系统为每位居民分配一个唯一的10位数字标识符，可以实现跨登记系统的个体级链接，并提供性别、年龄、生命状态和迁移信息；
(ii) DVR专门用于监测丹麦所有血管部门的血管手术，包括质量评估和研究；
(iii) 自2000年起的DTDB补充了来自斯堪的纳维亚捐赠和输血数据库（SCANDAT）的丹麦部分数据，该数据库包含来自数字血液银行管理系统的全国范围内的所有血液捐赠和输血信息；
(iv) 药物销售登记系统包含丹麦居民所申请的所有处方的个体级数据；
(v) 丹麦国家患者登记系统（NPR）包含自1977年以来所有住院诊断以及1995年以来的所有门诊和急诊就诊信息，包括入院和出院日期。
NPR用于获取Charlson合并症指数（CCI）得分、重大不良事件信息，并计算OAR后90天内的存活天数和出院天数。
该研究获得了西兰地区（记录编号REG-144-2017）和SSI QA和合规部门（期刊编号21/00805）的批准。由于本研究不涉及与研究参与者的接触，因此无需丹麦伦理委员会的许可。

**研究人群**
本研究包括1997年至2017年在丹麦接受OAR治疗且输血量达到10单位或以上的41至99岁患者。为了避免那些未能存活足够长以便血液制品到达手术室的患者，我们排除了在手术当天死亡、手术持续时间少于50分钟或未接受搭桥移植物的患者。由于无法获取血液制品的发放时间戳，且许多破裂的AAA修复手术发生在午夜之后，因此总血液制品数量是通过汇总手术最后一天及前一天发放的血液制品计算得出的。这涵盖了某些中心在术前一天发放血液制品并在手术室附近冷藏的做法。血液制品的总单位数包括输注的红细胞（RBC）、FFP和混合血小板（PLT）单位。我们还应提供了仅从DVR提取的术中红细胞输注数据，这些数据未与唯一 donor ID 链接。这些数据仅以表格格式展示，不包含在任何FFP:RBC比例计算或总输血计数中。
OAR包括破裂的、有症状的和选择性的AAA修复以及用于闭塞性疾病的主动脉髂动脉搭桥手术。

**暴露和随访**
我们将“高FFP”组定义为FFP与RBC的比例范围为2:3至3:3（0.67至1.00），对照组“低FFP”定义为FFP与RBC的比例范围为0:3至1:3（0.00至0.33）。随访从手术开始之日起计算。

**结果**
主要结果是90天死亡率。我们的四个次要结果是30天死亡率、1年死亡率、死亡或重大不良事件（MAE）以及90天内的出院天数（DAOH）。MAE包括急性心肌梗死、中风、非致命性心脏骤停、成人呼吸窘迫综合征、肺水肿、肺栓塞、需要干预的手术并发症（肠缺血、出血或血栓栓塞、下肢筋膜切开术、重大下肢截肢、急性肢体缺血）和肾替代疗法（RRT）。我们还收集了输血反应以及未分类为需要干预的出血或血肿的数据。关于MAE和数据提取的更多详细信息请参见补充数字内容：https://links.lww.com/EJAIC/A197。
DAOH是通过计算90天内的住院天数或死亡天数，并从90天中减去这些天数来计算的。此外，我们分别报告了90天内的存活天数（无论是否在医院）和住院天数。

**统计分析**
二元结果使用多变量二元逻辑回归进行分析。这与统计分析计划中计划的Cox回归模型有所不同，因为DVR中的某些MAE没有时间戳，且比例风险假设未得到满足。DAOH使用多变量线性回归进行分析，包括与逻辑回归相同的协变量。

**协变量**
协变量包括优先级（选择性 vs. 亚急性 vs. 急性）、性别（男性 vs. 女性）、手术中心（8个中心，见表1）、日历年份、年龄、CCI得分（正常（CCI = 0）vs. 中等（CCI = 1）vs. 严重（CCI = 2）vs. 非常严重（CCI≥3）、抗血栓药物（无 vs. 醋酸阿司匹林/双嘧达莫 vs. 曲克雷洛尔/普拉格雷/抗凝治疗（维生素K拮抗剂、肝素、直接凝血酶或因子Xa抑制剂）。更多细节见补充数字内容：https://links.lww.com/EJAIC/A197。

**表格1**
基线特征
**变量** | **高FFP组（n=1316）** | **低FFP组（n=757）** | **总计（n=2073）** | **P值**
| --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| 年龄（岁） | 中位数 [IQR] | 72 [67至77] | 72 [66至77] | 72 [67至77] | 0.22 |
| 年龄组（岁） | 41–59 | 89 (6.8) | 64 (8.5) | 153 (7.4) | 60–69 | 380 (28.9) | 227 (30.0) | 607 (29.3) | 70–79 | 626 (47.6) | 341 (45.0) | 967 (46.6) | 80–99 | 221 (16.8) | 125 (16.5) | 346 (16.7) |
| 性别 | 女性 | 208 (15.8) | 142 (18.8) | 350 (16.9) | 男性 | 1108 (84.2) | 615 (81.2) | 1723 (83.1) | 0.09 |
| CCI得分（中位数 [IQR] | 1 [0至2] | 1 [0至2] | 1 [0至2] | 0.065 |
| CCI组 | 正常（0） | 354 (26.9) | 238 (31.4) | 592 (28.6) | 中等（1） | 422 (32.1) | 219 (28.9) | 641 (30.9) | 严重（2） | 243 (18.5) | 151 (19.9) | 394 (19.0) | 非常严重（≥3） | 297 (22.6) | 149 (19.7) | 446 (21.5) |
| 抗血栓药物 | 无 | 700 (53.2) | 476 (62.9) | 1176 (56.7) | <0.001 |
| ASA和/或双嘧达莫 | 417 (31.7) | 228 (30.1) | 645 (31.1) | |
| 硫氧吡啶类 | 71 (5.4) | 9 (1.2) | 80 (3.9) | |
| 抗凝治疗 | 128 (9.7) | 44 (5.8) | 172 (8.3) | |
| 适应症 | 破裂的AAA | 869 (66.0) | 552 (72.9) | 1421 (68.5) | 0.001 |
| 无症状AAA | 269 (20.4) | 96 (12.7) | 365 (17.6) | |
| 闭塞性 | 64 (4.9) | 36 (4.8) | 100 (4.8) | |
| 有症状AAA | 114 (8.7) | 73 (9.6) | 187 (9.0) | |
| 优先级 | 急性 | 861 (65.4) | 518 (68.4) | 1379 (66.5) | 0.18 |
| 选择性 | 349 (26.5) | 149 (19.7) | 498 (24.0) | |
| 亚急性 | 106 (8.1) | 90 (11.9) | 196 (9.5) | |
| 日历年份 | 中位数 [IQR] | 2009 [2005至2013] | 2004 [2001至2007] | 2006 [2,003至2011] | <0.001 |
| 日历时期 | 1997–1999 | 97 (7.4) | 136 (18.0) | 233 (11.2) | 2000–2004 | 196 (14.9) | 300 (39.6) | 496 (23.9) | 2005–2009 | 409 (31.1) | 236 (31.2) | 645 (31.1) | 2010–2014 | 407 (30.9) | 78 (10.3) | 485 (23.4) | 2015–2017 | 207 (15.7) | 7 (0.9) | 214 (10.3) |
| 中心 | Rigshospitalet | 574 (43.6) | 147 (19.4) | 721 (34.8) | Gentofte | 66 (5.0) | 194 (25.6) | 260 (12.5) | Slagelse | 72 (5.5) | 54 (7.1) | 126 (6.1) | Odense | 193 (14.7) | 70 (9.2) | 263 (12.7) | Kolding | 110 (8.4) | 89 (11.8) | 199 (9.6) | Aalborg | 89 (6.8) | 49 (6.5) | 138 (6.7) | Viborg | 85 (6.5) | 82 (10.8) | 167 (8.1) | Aarhus | 127 (9.7) | 72 (9.5) | 199 (9.6) |
| 数据以中位数 [IQR] 或 n (%) 的形式呈现。 | AAA：腹主动脉瘤；ASA：醋酸阿司匹林；CCI：Charlson合并症指数；高FFP：FFP与RBC比例为2:3至3:3；低FFP：FFP与RBC比例为0:3至1:3。
| a：Wilcoxon符号秩检验；b：χ2；c：χ2（抗血栓药物（是 vs. 否）、破裂的AAA（是 vs. 否）、急性优先级（是 vs. 否）。抗血栓药物基于所声称的抗血栓治疗处方。ASA和/或双嘧达莫包括醋酸阿司匹林、双嘧达莫或组合药物。硫氧吡啶类包括曲克雷洛尔、普拉格雷或替卡格雷。抗凝治疗包括维生素K拮抗剂、低分子量肝素、直接凝血酶或因子Xa抑制剂。在排除了331例无效病例后——其中226例（1.4%）的手术时间少于50分钟，105例（0.7%）未植入假体，且所有这些患者在手术当天死亡——共有15,190名患者留在了研究队列中。在这些患者中，有3,871名接受了大量输血，其中1,316名被纳入高FFP组，757名被纳入低FFP组。1,443名被纳入中等FFP组（FFP:RBC比例介于1:3至2:3，即0.33至0.67之间），355名患者的FFP:RBC比例高于3:3（>1.00）。88%的患者符合大量输血的标准（24小时内输血量≥10U）或大量出血的标准（3小时内失血量超过总血容量的50%）。剩下的249名患者（12%）在手术当天及前一天接受了≥10U的输血。在这249名患者中，有166名（8%）的手术时间超过了午夜或在早上6:00之前完成。因此，只有81名患者（4%）的总输血量是基于手术当天及前一天发放的血制品计算的。

**缩写说明：**
AAA：腹主动脉瘤。
**比例**：指新鲜冷冻血浆（FFP）与红细胞（RBC）的比例。
**高FFP**：FFP:RBC比例为2:3至3:3。
**低FFP**：FFP:RBC比例为0:3至1:3。

**研究流程图：**

总体而言，各研究组之间的基线变量分布较为均衡，除了手术指征、抗凝治疗、手术中心以及时间周期（表1）。高FFP组中有47%的患者接受了抗凝治疗，而低FFP组中这一比例为37%。从1997年到2004年，低FFP比例的使用频率高于高FFP比例；2005年至2009年间两者使用频率相当；2009年后高FFP比例再度成为主流，导致两组在手术发生的中位年份上出现了5年的差异。高FFP组和低FFP组在术中输血次数、中位失血量以及手术时长上的差异较小（表2）。然而，高FFP组的总输血需求最高。

**表2：**
| 变量 | 高FFP组（n=1316） | 低FFP组（n=757） | P值 |
|---------------|-------------|--------------|---------|
| 红细胞单位（中位数 [IQR] | 10 [7 to 16] | 13 [10 to 19] | <0.001 |
| FFP单位（中位数 [IQR] | 8 [6 to 13] | 2 [2 to 4] | <0.001 |
| FFP:RBC比例（中位数 [IQR] | 0.8 [0.7 to 0.9] | 0.2 [0.2 to 0.3] | <0.001 |
| 血小板总数（中位数 [IQR] | 4 [2 to 8] | 0 [0 to 4] | <0.001 |
| 血小板池（4单位）（中位数 [IQR] | 1 [0.5 to 2.0] | 0 [0 to 1] | <0.001 |
| 总输血量（中位数 [IQR] | 20 [14.0 to 31.2] | 16 [11 to 24] | <0.001 |
| 术中红细胞单位 | ... | ... | ... | ... |
| 术中红细胞输注率（单位/小时） | ... | ... | ... | ... |
| 总血容量（ml） | ... | ... | ... | ... |
| 失血量（ml） | ... | ... | ... | ... |
| 失血量占总血容量的百分比 | ... | ... | ... | ... |
| 手术时长（分钟） | ... | ... | ... | <0.001 |

**大量输血或重大出血情况：**
- 10U或更多，<24小时：318例（24.2%） vs 223例（29.5%）
- 10U或更多，>24小时：80例（61%） vs 375例（50%）
- 失血量>50%，<3小时：51例（4%） vs 54例（7%）
- 失血量>50%，>24小时：144例（11%） vs 105例（14%）

**假体类型：**
- 分叉型：630例（48%） vs 337例（44%）
- 管道型：668例（51%） vs 404例（53%）
- 单侧髂动脉型：18例（1%） vs 16例（2%）

**数据来源：**
- RBC输血数据来自丹麦血管登记系统，可能包括奥胡斯和奥尔堡中心偶尔使用的血液回收设备。
- 总血容量（TBV）根据Nadler公式计算。
- 804例（39%）的病例中体重或身高信息缺失，根据方案推测女性为4L，男性为5L。
- 对于在两天内分次输血的病例，如果手术发生于午夜之后或早上6:00之前完成，则仅计算其中的一次输血量。

**生存率、重大不良事件及出院天数：**
- 高FFP组的30天、90天和1年调整后的死亡风险比分别比低FFP组低25%至30%（表3）。
- 高FFP组的死亡或重大不良事件复合发生率也显著较低（表3），这主要归因于死亡率方面的差异（两组任何不良事件的概率相同）。
- 高FFP组的中位出院天数（DAOH）为64[0至77]天，低FFP组为53[0, 76]天，但统计上无显著差异。
- 高FFP组患者平均住院天数和90天内的存活天数显著更多（表3）。

**后期分析：**
- 所有接受大量输血的患者（n=3871）根据FFP:RBC比例的不同区间被分组（如0.00至0.09、0.10至0.19等），并通过多变量二元逻辑回归进行比较。
- 分析发现FFP:RBC比例在0.90至1.49范围内的患者死亡率最低（图1）。
- 总输血量在10至14U或失血量低于50%的患者中，高FFP组的90天死亡率显著低于低FFP组（调整后的OR=0.61；95% CI=0.45至0.81；P<0.001）。
- 当总输血量在15至24U或失血量超过50%时，高FFP组的90天死亡率也显著更低。
- 将分析范围限定为仅在手术当天接受血制品的患者后，结果类似（OR=0.72；95% CI=0.56至0.92；P=0.009）。

**讨论：**
- 全国范围的注册数据表明，高FFP与低FFP相比，死亡率及重大不良事件的发生率显著降低。
- 即使在调整了手术指征等因素后，FFP:RBC比例与死亡率之间的关联仍然存在（所有亚组均如此）。我们的研究结果有助于解释不同外科和内科专业中FFP:RBC比率与死亡率之间关联的差异。这些差异可能较少由专业本身导致，而更多与出血量或术前低血容量性休克相关的凝血功能障碍有关，这种情况在创伤和急诊血管外科手术中较为常见。然而，并非所有急诊病例都会出现休克；在主动脉瘤破裂的患者中，仅有约50%会出现低血压。我们研究中的许多选择性主动脉瘤病例都是复杂病例，需要大量输血，其90天绝对死亡率为12%至16%。即使在选择性病例中，意外的动脉、腔静脉或髂静脉损伤也可能使团队措手不及，导致严重的出血情况，从而使患者因灌注不足和凝血因子消耗而面临休克和凝血功能障碍的风险。这一结论得到了急性病例和选择性病例之间主要结果一致性的支持。此外，根据病变类型（主动脉瘤破裂、未破裂或梗阻性病变）进行调整，并未改变主要结果。

生存偏倚会影响输血策略的观察性研究，因为病情危重的患者可能无法存活足够长的时间以接受血浆输注。在创伤复苏研究中，早期血浆输注已被证明可以改善生存率，但在随机分配患者接受高FFP:RBC比率或低FFP:RBC比率输血策略时，高FFP:RBC比率的好处似乎不那么明显。为了减轻生存偏倚，我们在研究中确保所有患者都存活足够长的时间以符合特定标准，例如接受10次输血、完成手术以及植入人工血管移植物。基于我们对丹麦血液库血液制品发放时间的了解，以及主动脉瘤破裂通常在手术前很久就能被发现的实际情况，我们试图定义一个在血浆输送完毕之前不会死亡的研究人群。然而，我们仍然无法排除生存偏倚的可能性。

随着多年来在创伤外科手术领域的研究进展，大量输血的管理方式也发生了变化，越来越多地在各种患者群体中采用高FFP:RBC比率，包括非创伤手术和非手术患者。我们认为这一趋势在丹麦的非创伤手术中也有类似的发展。这种变化可能是由于全血凝血检测（如血栓弹力图）的使用增加，旨在恢复正常凝血功能；同时也需要替代方法来维持大量出血患者的正常血容量，因为越来越多的证据支持限制性红细胞输血和晶体液输注，且合成胶体已不再被使用。然而，我们的研究结果并不强烈支持在失血量有限的患者中使用平衡的输血比率（在本研究中，失血量低于总血量的50%到100%）。需要注意的是，“失血量”仅指通过血液吸取和称重法量化的部分，而腹膜后出血或术后渗血并未计入其中。多项文献研究表明，使用FFP:RBC比率大于3:3（大于1.00）可能有益，我们的次要分析也支持了这一观点。其中一个可能的解释是，非常高的FFP:RBC比率能够预测患者在经过凝血功能障碍或“医学性出血”纠正后的存活情况。

尽管高FFP组的手术时间和总输血量较长，这些通常是不良预后的预测因素，但在我们的研究中并未出现这种情况。我们没有调整这些因素，因为它们可能会影响FFP:RBC比率与结果之间的关系。手术期间两组患者的红细胞输血中位使用量相似（分别为8单位和对10单位/13单位），这表明低FFP输血策略可能会因凝血功能障碍而增加术后红细胞输注量，尽管非手术期间的具体输血时间尚不清楚。此外，FFP除了提供凝血因子之外，可能还有其他作用。

我们的研究具有多个优点，这些优点增强了研究的有效性和可靠性。首先，通过公布和研究方案的预先规定，我们旨在降低数据挖掘、选择偏倚、发表偏倚和绩效偏倚的风险。其次，我们的研究依赖于五个全国性的、完整的丹麦数据库，其中包含一个专门针对血管外科的数据库，这提高了研究结果的可信度并减少了选择偏倚的风险。第三，这是迄今为止关于血管外科手术中红细胞:FFP比率的最大规模的研究。

然而，研究也存在一些局限性。首先，两组之间的中位年份相差5年，这可能导致人们认为我们研究的是两个历史性队列。尽管我们调整了时间周期，但结果仍可能受到研究期间发生变化的未知混杂因素的影响；这些因素可能会影响凝血功能——尽管它们与死亡率的因果关系存在争议——包括：维持体温、使用纤维蛋白原补充剂、合成胶体、纤维蛋白胶或其他局部促凝产品、氨甲环酸；以及用于指导血液成分治疗的全血凝血检测；从主动脉瘤破裂到手术室的运输时间。然而，高FFP组的死亡率降低与时间周期无关。其次，尽管用于定义研究组的FFP:RBC比率与先前的研究一致，但它们可能是任意定义的。第三，输血反应和重大呼吸系统事件较为罕见，这可能是由于NPR（国家注册系统）中的报告不足以及DVR（丹麦血管外科注册系统）中缺乏具体的呼吸系统事件数据所致。这种报告不足可能会低估重大事件的绝对风险。不过，除非记录术后诊断的倾向取决于所采用的输血策略，否则报告不足会使观察到的关联结果显得较为保守。此外，根据优先级进行调整并考虑相对死亡率差异可以减少由于破裂性主动脉瘤修复和选择性主动脉瘤修复之间基线死亡率不同所带来的偏倚。第四，由于输血数据缺少时间戳，我们无法精确计算24小时内的输血次数。然而，将分析范围限制在仅在手术当天接受输血的患者身上并未改变主要结果。

在这项全国性的队列研究中，我们对接受大量输血（≥10单位）的OAR（开放性腹主动脉瘤修复）患者进行了观察，发现FFP:RBC比率较高（2:3至3:3，0.67至1.00）的患者90天死亡率显著低于FFP:RBC比率较低（0:3至1:3，0.00至0.33）的患者。这一发现在不同亚组和敏感性分析中都是一致的，但在失血量低于总血量100%或输血制品量少于15单位的患者中未达到统计学显著性。