预测与评估交界可切除胰腺癌对新辅助化疗的反应：方法学途径

《Journal of Pancreatology》：Predicting and assessing the response of borderline resectable pancreatic cancer to neoadjuvant chemotherapy: Methodological approaches

　　

交界可切除胰腺癌（BRPC）是一种以解剖学、生物学和条件异质性为特征的复杂临床实体。准确评估可切除性及对新辅助化疗（NAC）的反应对于确定手术适应证和改善总生存期至关重要。本综述全面总结了目前预测和评估BRPC患者NAC反应的方法。通过在PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov进行的结构化文献检索，重点关注基于影像的评估、血清和分子生物标志物以及新兴的放射组和放射基因组学技术。本综述为当前证据的叙述性综合。增强CT、磁共振成像和正电子发射断层扫描/CT等影像手段仍是评估血管侵犯和治疗反应的基础，而动态生物标志物（包括糖类抗原19-9、循环肿瘤DNA和细胞外囊泡标志物）则为生物活性提供了补充信息。基于放射组学的模型通过整合定量影像特征与分子签名，进一步提高了预测的精确性。然而，尽管取得了令人瞩目的进展，当前证据仍受限于患者选择的异质性、样本量小、缺乏标准化阈值以及在前瞻性研究中验证不足。整合影像、生物标志物和临床参数的多学科策略，纳入标准化评估框架，对于优化可切除性评估和指导BRPC患者的个体化管理至关重要。

**引言**

胰腺导管腺癌（PDAC）仍是全球致死率最高的恶性肿瘤之一，尽管系统治疗取得了进展，其5年生存率仍低于13%[1]。在局限性PDAC中，交界可切除胰腺癌（BRPC）代表一个独特且极具挑战性的亚组，其定义主要基于肿瘤累及邻近主要血管，如肠系膜上动脉和静脉、门静脉和腹腔干。最新数据强调了在BRPC患者中准确评估可切除性和早期采用多学科策略的重要性[2]。

当交界可切除胰腺导管腺癌接受直接手术时，存在较高的切缘阳性率和早期复发风险。在此背景下，新辅助化疗（NAC）已成为BRPC的推荐方案，并在部分解剖学可切除的患者中越来越多的被探索应用，旨在提高R0切除率、降低微转移疾病负荷、改善手术候选者的选择。大规模前瞻性数据持续表明，新辅助方案在BRPC中可改善生存和可切除性[3]。对反应预测因素的评估可帮助临床医生确定哪种临床治疗更适合BRPC患者。因此，预测方法必须准确且具有成本效益，并能在短时间内返回结果以便及时调整治疗。然而，患者对NAC的反应存在广泛差异，传统影像或肿瘤标志物往往不足以准确预测结局[4]。目前国际实践和指南中尚无关于术前化疗类型或疗程、后续反应评估或手术时机的统一结论[5]。

本综述总结了BRPC患者预测和评估肿瘤对NAC反应的当前策略，重点在于识别治疗有效性的早期指标、预测成功R0切除的方法以及最佳手术时机决策标准。本综述旨在为BRPC管理中更精确、个体化的治疗规划提供支持。以下各节讨论BRPC预测和评估的关键方法，从血清和分子生物标志物开始，依次为影像技术、基因组学和整合临床决策。近期综述强调了预测模型在识别NAC合适候选者和确定最佳手术时机方面的需求，最终旨在延长BRPC患者的总生存期。

**数据库与文献检索策略**

我们对多个数据库进行了全面且结构化的文献检索，包括PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov。通过针对各数据库定制的关键词组合和布尔运算符检索相关研究。

首先筛选标题和摘要以识别潜在相关文章，随后在适当的情况下进行全文评估。筛选过程中移除了重复记录。检索策略旨在确保对当前文献的广泛和代表性覆盖。

虽然采用了结构化检索方法来增强综述的全面性和透明性，但本研究为叙述性综述。未采用正式的系统综述方案、预设的纳入/排除标准或定量综合（如meta分析）。

文献识别和选择过程通过受PRISMA（系统综述和Meta分析首选报告条目）启发的流程图进行展示以提高透明性[图1]。该图仅供描述性目的使用，并不表示本研究为正式的系统综述。详细检索策略见补充文件1，https://links.lww.com/JP9/A131。

开放多媒体模式

图1。

开放多媒体模式

受PRISMA启发的流程图，展示了本叙述性综述中纳入研究的识别和筛选过程。通过PubMed、Embase、Cochrane图书馆和ClinicalTrials.gov的检索识别记录。在移除重复记录并应用日期和语言限制后，筛选标题和摘要以评估相关性。潜在合格文章进行全文评估，被认为适用于本综述范围的研究纳入叙述性综合。该图改编自PRISMA报告原则以提高透明性，并不代表正式的系统综述过程。

**BRPC预测和评估方法的概述**

**基于生物标志物的评估**

**血清肿瘤标志物**

糖类抗原19-9（CA19-9）仍是BRPC中最广泛应用的血清生物标志物。多项研究报告称，NAC后CA19-9水平下降或正常化与总生存期（OS）延长和较高的R0切除率相关；然而，最佳截断值和混杂因素（如胆道梗阻和Lewis阴性状态）在不同队列中存在差异[6–9]。例如，Boone等[6]显示CA19-9水平下降超过50%可预测R0切除，而CA19-9水平升高的患者均未实现R0切除。动态趋势，如Rose等[10]描述的"持续反应"类别，相比单一基线值具有更优的预后准确性。由于基线CA19-9水平可能产生误导——尤其是在胆道梗阻或Lewis抗原阴性状态的患者中——已提出替代或补充标志物，如Duke胰腺单克隆抗原2型（DUPAN-II）[11]。癌胚抗原（CEA）水平在约30%–60%的PDAC中升高，作为次要诊断生物标志物具有中等特异性但敏感性较低。尽管其在预测BRPC患者NAC反应方面的能力有限，但晚期疾病患者中升高的基线CEA水平与较差的化疗反应相关，支持在CEA水平较高时优先考虑NAC而非直接手术。

**炎症、免疫和营养指标**

全身炎症和营养状况同样可预测结局。NAC后淋巴细胞/单核细胞比值（LMR）<3.0或中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）>3与较短的OS相关[12,13]。NAC前NLR升高同样预示较差的组织学反应。NAC期间C反应蛋白（CRP）水平下降或正常化与生存期延长相关。治疗后低白蛋白/球蛋白比值（<1.33）是另一不良因素。

**新兴液体活检方法**

最新证据表明，循环肿瘤DNA（ctDNA）和microRNA（miRNA）谱可补充血清蛋白标志物。尽管Kitahata等[14]报告NAC后ctDNA水平与短期结局的关联有限，但术后ctDNA阳性预示OS显著缩短。miRNA签名（microRNAs miR-181b/d和miR-575）分层了局部区域复发风险和OS[15]。这些新工具可能实现更早识别反应不佳者并促进实时治疗调整。

**关键信息**

动态监测CA19-9水平是接受NAC治疗的BRPC患者最稳健且实用的生物标志物。复合面板（CA19-9 + DUPAN-II或CRP）和炎症比值（NLR和LMR）可进一步提高预后精确性。

液体活检方法（如ctDNA和miRNA签名）是纵向监测的有前景的研究工具，但其临床实用性在BRPC中需要前瞻性、多中心验证和检测标准化后方可常规使用。

**基于影像和放射组学的评估**

**常规CT和MRI**

增强CT长期以来是评估BRPC解剖可切除性的基石。传统CT发现（如肿瘤大小、血管侵犯和衰减变化）可预测NAC后的R0切除[16]。然而，多项大病例系列显示，即使影像学上的血管侵犯持续存在，仍可达到较高的R0率，表明NAC诱导的纤维化可能干扰基于大小或血管接触的评估。Meta分析证实，单用CT在新辅助治疗（NAT）后经常低估可切除性[17,18]。增加肿瘤-动脉界面的低对比增强[19]或评估肝动脉侵犯可优化预测，评估静脉接触有助于识别根治性切除候选者。

磁共振成像（MRI）提供超越形态学的功能生物标志物信息。扩散加权MRI（DW-MRI）参数如表观扩散系数（ADC）和T1弛豫率（ΔR1）与NAC后的组织学反应和生存相关[20,21]。因此，多参数MRI可补充CT在手术候选者选择中的作用。

**正电子发射断层扫描与代谢指标**

正电子发射断层扫描（PET）/CT或PET/MRI提供代谢信息以评估治疗疗效，尤其是在CA19-9水平无参考价值时[22]。NAC后最大标准化摄取值（SUVmax）下降持续预测无病生存期（DFS）、R0切除和OS改善[23]。已提出SUVmax <5或SUVmax降低≥60%等阈值，将PET指标与CA19-9水平结合可提高预后准确性[24]。

**放射组学与纹理分析**

高级图像分析技术提取定量特征以捕捉超越人类感知能力的肿瘤异质性。CT纹理参数（平均衰减、偏度和峰度）与NAC反应和生存相关[25]。与传统影像或临床病理模型相比，Delta放射组学特征（DRFs）可量化治疗前后的变化，在回顾性且通常为单中心队列中显示出改善的预测性能，但模型跨扫描仪/方案的传输能力和稳健性仍不确定[26]。将PET代谢指标与CT形态学或放射组学数据整合可进一步优化病理反应预测。

**关键信息**

常规CT仍是一线检查手段，但其特异性受治疗后纤维化限制。功能成像（DW-MRI和PET/CT）提供独立的预后数据，在CA19-9水平不可靠时尤为有价值。

放射组学和纹理分析是一个快速发展的领域，具有良好前景，但目前受限于特征提取的异质性、缺乏外部验证以及缺乏标准化流程。

**病理学与基因组学**

**关键驱动基因改变**

综合基因组学分析揭示了KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A的频繁突变，这些是PDAC的主要驱动因子[27–29]。在这些突变中，TP53缺失破坏细胞周期控制和凋亡，促进早期复发和转移。超声内镜细针穿刺活检中P53突变的免疫组织化学检测已被证明可预测BRPC患者NAC后较低的切除率和早期复发[30]。

SMAD4失活是另一晚期分子事件，与转移潜能增加和治疗反应差相关[31]。

KRAS和CDKN2A突变常见，但目前缺乏一致的NAC反应预测价值[28,29]。

**DNA损伤修复与胚系突变**

乳腺癌易感基因1/2（BRCA1/2）胚系突变损害双链DNA修复并增加肿瘤对铂类化疗的敏感性。携带BRCA突变的BRPC患者接受含FOLFIRINOX（包含5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂的方案）[32,33]时表现出更高的完全缓解率和更长的生存期，提示胚系检测可能有助于识别更可能从铂类方案中获益的患者，尽管BRPC特异性NAC环境中的证据仍然有限。

**肿瘤微环境与免疫标志物**

肿瘤免疫微环境也提供预后见解。高Toll样受体1（TLR1）表达与接受NAC并接受手术的BRPC患者生存期延长相关[34]。其他免疫调节通路如MyD88信号传导可能影响肿瘤进展和化疗耐药。值得注意的是，TLR1、MYD88及相关分子仅代表潜在的免疫和肿瘤微环境相关标志物的一小部分。迄今为止，全面的免疫和肿瘤微环境（TME）分析方案，如多重免疫组化、单细胞RNA测序或空间转录组学，尚未在BRPC接受新辅助治疗的队列中系统应用。因此，更广泛的、高维度的免疫和微环境分析策略可能会取代单个标志物，并提供更整合的、更具临床信息价值的签名。

**组织标本中的治疗反应生物标志物**

治疗前细针穿刺活检可识别与代谢和药物转运相关的标志物，以预测对放化疗（CRT）的反应。

人类均衡核苷转运体1（hENT1）高表达联合胸苷酸合酶（TS）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）低水平，与新辅助化放疗（NACRT）后更高的缓解率和更优预后相关。[35] 重要的是，这些生物标志物的预测价值在很大程度上取决于治疗方案，尤其是在吉西他滨或氟尿嘧啶类新辅助治疗方案中，不应将其解读为适用于不同化疗方案（如FOLFIRINOX）的通用反应指标。因此，hENT1、TS和DPD的表达解读应结合具体治疗方案和临床背景。

**新兴分子检测方法**

液体活检和离体模型补充了组织学分析。miRNA特征谱，如miR-181b/d和miR-575，可预测局部区域复发和总生存期（OS）。[15] 术后循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性与更短OS相关，凸显其作为微小残留病灶标志物的潜力。[14] 与此同时，患者来源类器官（PDOs）能够忠实重现肿瘤生物学特征，并进行药物分型，以预测个体对FOLFIRINOX及其他方案的敏感性。[36]

**核心信息与临床意义**

TP53和SMAD4的 alterations 与多项研究中观察到的侵袭性生物学行为和差预后相关；然而，这些基因作为独立临床决策工具预测NAC反应的作用仍处于探索阶段，需要前瞻性验证。BRCA突变可识别最可能从含铂新辅助方案中获益的患者。免疫和转运体标志物（如TLR1及hENT1/TS/DPD谱）以及创新工具如ctDNA、miRNA特征谱和PDO检测，支持针对BRPC的精准医学方法。综合这些基因组和分子学见解，结合生物标志物和影像学证据，为整合性临床决策框架构建了基础。

表1提供了一份对比概述，总结了目前评估BRPC患者NAC反应的评估方法现状，以更好地可视化这些预测工具在生物学、影像学和分子学维度上的相对优势和局限。

**表1 BRPC新辅助化疗反应的预测与评估方法对比总结**

| 类别 | 具体方法/标志物 | 预测靶标/参数 | 主要优势 | 局限性/挑战 | 代表性参考文献 |
|------|----------------|--------------|----------|-------------|---------------|
| 传统血清标志物 | CA19-9动力学/正常化 | NAC反应、R0切除、OS | 广泛可用、经济高效、可动态监测 | Lewis抗原阴性患者中不可靠；梗阻性黄疸时假阴性 | [6,10] |
| | CEA、DUPAN-II | 补充性预后指标 | 在CA19-9不可靠时有用 | 敏感性和特异性较低 | [11] |
| 炎症指标（NLR、LMR、CRP） | 全身反应和生存的预后指标 | 易获取；反映宿主-肿瘤免疫相互作用 | 缺乏标准切值；非特异性 | [12,13] |
| 新兴液体活检 | ctDNA | 微小残留病灶、复发风险 | 微创、动态追踪 | 可及性有限；分析变异性大 | [14] |
| | microRNAs（miR-181b/d、miR-575） | 复发和OS | 分子水平敏感性高；早期预测 | 需要检测标准化 | [15] |
| 常规影像学 | 增强CT | 肿瘤大小、血管侵犯、衰减 | 标准化方案、广泛可用 | 纤维化和水肿可能模拟残余肿瘤；低估可切除性 | [16–18] |
| | MRI（DW-MRI、T1映射） | ADC、ΔR1与组织学反应相关 | 功能与形态学评估 | 可及性有限；运动伪影 | [20,21] |
| | FDG-PET/CT或PET/MRI | SUVmax、代谢肿瘤体积 | 反映活性肿瘤；预测DFS和OS | 费用高；受炎症摄取限制 | [22–24] |
| 高级定量影像 | CT纹理/影像组学 | 异质性、Δ-影像组学特征（DRFs） | 客观、可重复、捕捉细微变化 | 需要大数据集和AI流水线 | [25,26] |
| 分子和遗传预测因子 | TP53、SMAD4突变 | 化疗抵抗、早期复发 | 可分层差反应者 | 尚未常规化；活检取材问题 | [30,31] |
| | BRCA1/2突变 | 铂敏感性、病理完全缓解（pCR） | 实现方案选择（FOLFIRINOX） | 患病率低；需胚系检测 | [32,33] |
| | 免疫标志物（TLR1、MyD88） | 生存和化疗抵抗 | 潜在免疫治疗靶标 | 验证有限 | [34] |
| 整合性/多模态模型 | 影像组学+CA19-9/PET指标 | 解剖-生物学综合预测 | 优于单模态的准确性 | 缺乏前瞻性标准化 | [26] |
| | PDO药物分型/纵向ctDNA | 实时化疗敏感性预测 | 个性化治疗调整 | 仍处于实验阶段；可推广性有限 | [36,71,72] |

本表总结了用于评估BRPC患者NAC反应的主要预测和评估方法类别。传统血清和炎症标志物（如CA19-9、NLR和LMR）提供实用但有限的准确性。影像学方法，特别是多参数MRI和FDG-PET/CT，提供互补的解剖和代谢信息。分子和遗传预测因子（如TP53、BRCA1/2和SMAD4）提高生物学洞察，而结合影像组学、生物标志物和ctDNA分析的整合性及AI辅助多模态模型代表个性化预测的新兴前沿。ΔR1：T1弛豫率；ADC：表观扩散系数；AI：人工智能；BRPC：边界可切除胰腺癌；CA19-9：糖类抗原19-9；CEA：癌胚抗原；CRP：C反应蛋白；CT：计算机断层扫描；ctDNA：循环肿瘤DNA；DFS：无病生存期；DRF：Delta影像组学特征；DW-MRI：扩散加权磁共振成像；FDG-PET：氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描；LMR：淋巴细胞与单核细胞比值；MRI：磁共振成像；NAC：新辅助化疗；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞比值；OS：总生存期；PDO：患者来源类器官；SUVmax：最大标准化摄取值；TLR1：Toll样受体1。

基于上述比较性见解，以下章节讨论这些预测因素如何共同指导手术决策以及实现R0切除的可能性。

**预测BRPC患者R0切除成功**

预测接受新辅助治疗的BRPC患者R0切除成功对于优化手术结局至关重要。近期研究强调，多个因素，包括影像学标志物、生物标志物和临床特征，对于预测R0切除成功至关重要。

**影像学在预测R0切除成功中的作用**

影像学方法，特别是增强CT，常规用于评估BRPC的可切除性；然而，由于治疗诱导的纤维化和水肿会干扰血管接触和基于大小的标准，其在新辅助治疗后的准确性仍有争议。系统综述和荟萃分析以及实践综述表明，新辅助治疗后的CT可切除性评估对预测R0切除的敏感性/特异性有限，影像学上的血管侵犯持续存在并不能可靠排除切缘阴性手术。[17,18] 在一项专门队列分析中，与动脉相邻软组织低对比增强（≤46.4 HU）在CT上成为FOLFIRINOX治疗后R0切除的独立预测因子，完善了传统的基于解剖学的判读。[19] 其他CT改进，如肝动脉侵犯的系统评估和术前CT血管侵犯分期，可进一步分层R0切除的可能性。当CT发现不确定时，根据专家共识可考虑功能性影像学（如氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描[FDG-PET]/CT和扩散加权及多参数MRI）作为补充手段，通过为可切除性评估增加生物学和代谢学背景来补充CT获取的形态学信息。[18] 研究表明，FDG-PET/CT上高SUVmax值与更具侵袭性的肿瘤和术后阳性切缘的更高风险相关，使其成为预测手术结局的重要工具。[23] 将这些影像学方法整合到多模态影像学方法中，可实现对BRPC肿瘤更全面的评估，结合解剖学、代谢学和功能性信息。一些研究表明，将CT与PET/CT或MRI结合可能改善鉴别能力，尤其是在新辅助治疗的背景下。[22] 这种多模态方法使临床医生能够评估肿瘤活性、评估治疗后变化，并在传统影像学可能受限的复杂病例中更好地预测R0切除实现的可能性。

**肿瘤标志物及其在预测R0切除成功中的作用**

生物标志物作为预测BRPC患者R0切除成功的指标已获得广泛关注。虽然CA19-9被广泛认为是评估化疗反应的标志物，但它在预测BRPC患者R0切除成功方面也起着关键作用。研究表明，NAC后CA19-9水平正常化或大幅降低（如>50%）可预测BRPC患者的切缘阴性切除和延长OS。[10,37] NLR和LMR等炎症指数已被建议作为预测治疗反应和手术结局的补充工具。新辅助治疗后低LMR与较差的生存结局相关，可能表明需要更积极的术后管理。Kawai等人的研究[12]显示，NAC后LMR<3.0是BRPC患者胰腺切除术后生存的重要不良预后因素。

**影像学与生物标志物整合以改善预测**

多项研究表明，将影像学发现与生物标志物水平整合可提高R0切除成功的预测准确性。例如，CA19-9正常化与CT扫描上的肿瘤缩小等影像学特征相结合，显示出更优的预后价值。[38] 虽然影像学和生物标志物为BRPC患者R0切除的可能性提供了有价值的信息，但在实现高预测准确性方面仍存在挑战。整合多模态方法，结合生物标志物、影像学和临床参数，对于完善预测模型至关重要。未来需要研究来标准化这些方法并将其纳入临床决策框架。

**BRPC差反应者的早期识别**

在BRPC的治疗中，NAC通常用于降期肿瘤，增加实现R0切除的可能性。然而，部分患者在NAC期间或之后出现疾病进展，因此不适合手术。早期识别这些差反应者对于防止不必要的治疗延迟和改善OS结局至关重要。本节探讨早期检测差反应者的方法，并讨论这些患者是否应直接手术而非继续NAC。

**NAC期间提示疾病进展的影像学特征**

CT和MRI是常规影像学检查，通常用于评估肿瘤大小和血管侵犯。目前的常见临床应用场景包括监测NAC期间的肿瘤反应以及影像学上肿瘤无缩小或出现新转移灶，这些是疾病进展的重要指标。研究表明，持续性血管侵犯，尤其是围绕肠系膜动脉或门静脉，即使在早期NAC后也可能预示较差的治疗结局。[39] 早期检测这些特征可以促使重新评估治疗方法。FDG-PET/CT正在成为此背景下的重要工具，提供代谢信息以帮助区分治疗后存活肿瘤组织和坏死组织。在NAC后的FDG-PET扫描中，高SUVmax值或代谢活性增加通常表明当前治疗对存活肿瘤细胞的杀灭效果不佳。[22] 这一发现通常表明继续化疗目前不是最优治疗决策。

**预测NAC无反应的生物标志物**

由于肿瘤标志物如CA19-9在监测NAC疗效中的广泛使用，NAC后CA19-9水平极少或无降低可能是在患者中治疗抵抗或疾病进展的信号。[40] 同样，NAC后NLR升高或LMR降低与较差预后相关，这可能有助于识别不太可能从进一步化疗中获益的患者。[41]

**化疗抵抗的遗传和分子标志物**

几种遗传 alterations，包括KRAS、TP53和SMAD4突变，与胰腺癌患者对化疗反应差和临床结局差相关。[29] 因此，通过术前遗传分析识别这些突变可能有助于分层不会从继续化疗中获益的患者。[42]

**差反应者直接手术的考量**

虽然BRPC的NAC益处已得到充分确立，但识别不太可能从NAC中获益的患者可以使他们免于不必要的化疗周期及其相关风险。这种个体化治疗策略对于优化结局和减少不太可能从NAC中获益患者的治疗负担至关重要。此外，机器学习算法和人工智能（AI）正被越来越多地探索，用于分析这些复杂数据集并预测哪些患者将从NAC中获益，哪些患者可能需要替代治疗策略，如直接手术。

**识别反应者的最佳手术时机**

NAC已成为BRPC肿瘤降期以实现潜在R0切除的基石。[43,44] 众多研究表明，NAC对BRPC患者的益处超过直接手术。[45] 然而，如前所述，我们认识到并非所有患者都能从NAC中获益。对于那些反应弱或无反应的患者，持续NAC可能不必要地延迟手术。对于早期识别为差反应者的患者，替代方案是考虑直接手术而不进行进一步NAC。这种方法适用于那些肿瘤没有降期或进展证据的患者，特别是那些尽管接受NAC但肿瘤快速生长或发生转移的患者。决定是否直接手术应基于对肿瘤生物学、患者整体健康状况和实现R0切除可能性的仔细评估。[46] 虽然手术可能为这些患者提供更直接的解决方案，但也伴随着在未有效降期肿瘤上手术的风险。

对于对NAC（新辅助化疗）反应良好的患者，手术时机与化疗疗效之间存在微妙的平衡关系：过早手术可能导致治疗不充分，而延迟手术则可能引起肿瘤进展，使患者失去手术机会。[47] 在BRPC（边缘可切除胰腺癌）患者接受NAC的管理中，最佳手术时机通常根据影像学评估来确定，这些评估用于监测肿瘤显著缩小。[18,48,49] 影像学评估主要依赖评估肿瘤与邻近血管的关系，并利用CT和MRI等技术判断肿瘤是否已充分降期，以便进行安全的R0切除。[50–52] 然而，在NAT（新辅助治疗）后，尽管肿瘤内的癌细胞数量可能减少，但已存在的纤维组织往往持续存在，导致血管周围脂肪显著衰减，这可能被误判为持续存在的血管侵犯。此外，放射治疗可引起局部水肿，进一步加大了准确评估血管受累的复杂性。这些结果表明，通常用于在诊断时判断可切除性的基于CT影像的解剖学标准，在新辅助治疗后的评估中可能并不可靠。[53] Noda等人[54]开发了一种基于动脉受累和可切除状态的可切除性评分系统，分别依据国家综合癌症网络（NCCN）标准，在新辅助CRT（化疗联合放疗）前后进行评估。在其回顾性研究中，112例患者被赋予5分动脉受累评分（A评分）和4分可切除性评分（R评分）。由A评分和R评分之和得出的复合ARtotal评分与R0切除相关。ARtotal评分大于9分的患者中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）显著缩短。该研究证明了更精细的影像学标准在预测CRT后手术结局方面的价值。此外，生化标志物如CA19-9水平也被用作辅助决策的补充工具。[55,56] 研究表明，CA19-9水平显著降低，尤其是下降超过78%时，与更好的预后相关，并预示良好的手术结局。[10] Schlieman等人[57]发现，术前CA19-9水平在可切除肿瘤患者中显著低于局部晚期或转移性疾病患者，CA19-9浓度>150 U/mL对不可切除性的阳性预测值为88%，CA19-9浓度<150 U/mL[57]。在Kim等人[25]的PDAC（胰腺导管腺癌）患者手术系列研究中，术前CA19-9阈值为≥92.77 U/mL时，预测R1/R2切除或不可切除性的准确率为90.6%。总之，这些研究表明，血清CA19-9浓度中位数低于100 U/mL与可切除性相关（41%–80%），而水平高于100 U/mL则提示胰腺癌处于晚期或转移状态（60%–85%）。[57] 然而，10%–15%术前CA19-9水平低或正常的患者仍可能在手术中发现不可切除的疾病，而5%–10%术前CA19-9水平升高的患者其肿瘤最终可能仍为可切除。在相当一部分CA19-9血清水平低的患者中也发现了不可切除的疾病（<37 U/mL）。评估NAT后可切除性的另一种有前景的方法是PET/CT。Lee等人[58]表明，NAT后PET/CT参数的降低，如SUVmax（最大标准化摄取值）、SUVpeak（峰值标准化摄取值）和代谢肿瘤体积（MTV），与改善的生存率和降低的复发率相关。具体来说，NAT后SUVmax<3与SUVmax≥3相比，与更好的肿瘤退缩和更低的R1切除率相关（17.9% vs. 31.1%），尽管这些差异不具有统计学意义。[58] 然而，尽管进行了这些评估，高达15%的胰腺癌病例在手术时被认为不可切除。导致这一结果的因素如下：残余微观疾病：即使肿瘤明显缩小，微观疾病仍可能持续存在，导致手术切缘阳性。影像学局限性：目前的影像技术可能无法检测到所有微观疾病，或准确评估血管受累的全部范围。生物标志物不敏感性：并非所有肿瘤都产生CA19-9，且某些产生该生物标志物的肿瘤即使接受有效治疗，其水平也可能不会显著下降。最近的研究为NAC术前最佳持续时间提供了见解。Jung等人[47]建议，与较短持续时间相比，至少3个月的NAC或完成至少八个周期的FOLFIRINOX方案与延长的OS相关。然而，将治疗延长超过12个周期可能不会带来额外的生存获益。因此，根据每位患者的反应来调整化疗周期数对于平衡疗效和最小化不必要的手术干预延迟至关重要。评估患者的总体状况及合并症的存在对于确定最佳手术时机至关重要。营养状况、体能状况以及糖尿病或心血管疾病等合并症的存在等因素，都可能影响患者对手术的耐受能力以及术后并发症的风险。Javed等人[59]发现，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分较低的患者更可能在新辅助治疗后接受手术，这表明评估整体健康状况对于确定BRPC患者的最佳手术时机至关重要。Kimura等人[60]强调了在决策过程中考虑患者总体状况的重要性，包括体能状况和合并症。他们的研究支持需要多学科方法来评估是否在新辅助治疗后继续进行手术，强调了整体健康状况在手术规划中的作用。[60] 因此，在规划手术时机时，应将这些因素与肿瘤反应一并考虑。总之，确定BRPC患者新辅助治疗后的最佳手术时机需要全面的多学科方法。必须考虑多种因素的组合，包括影像学发现、肿瘤标志物、营养状况和患者的整体健康状况。研究表明，仅依赖单一指标不足以准确评估可切除性；必须进行多方面评估才能做出明智的手术决策。[61] 此外，手术时机应考虑新辅助治疗后的恢复、影像学评估和患者的总体状况，所有这些都是优化治疗结局和改善生存前景的关键。当前局限性与缺口 尽管在预测BRPC对NAC的反应方面取得了显著进展，但当前的模型和方法仍存在若干局限性和缺口。缺乏标准化的预测模型：尽管各种生物标志物、影像技术和临床因素在预测治疗结局和手术成功方面显示出潜力，但缺乏标准化且被普遍接受的预测模型。许多研究使用不同的生物标志物，如CA19-9、炎症标志物如NLR（中性粒细胞-淋巴细胞比值）和LMR（淋巴细胞-单核细胞比值），以及影像模式，但其有效性在不同研究中存在差异。[62] 缺乏标准化框架意味着临床医生仍然依赖单个标志物，这可能无法全面反映患者的预后。影像技术的灵敏度有限：CT和MRI等影像模式经常用于评估可切除性，但这些技术存在局限性，无法在某些情况下检测到微观疾病或准确评估血管受累的范围。[18,63,64] 因此，看似可切除的肿瘤患者可能仍存在小区域疾病，导致手术切缘阳性。此外，在诊断时用于定义可切除性的传统CT标准在NAC后可能不可靠，因为治疗引起的变化如纤维化和水肿。[48,65] 生物标志物反应不一致：尽管CA19-9是预测NAC治疗BRPC成功的最广泛使用的生物标志物之一，但它存在若干局限性。并非所有肿瘤都产生CA19-9，且在某些患者中，即使接受有效治疗，CA19-9水平也可能不会显著下降。[66,67] 这种灵敏度不足对于不产生或产生低水平CA19-9的肿瘤尤为成问题，导致对手术成功的假阴性预测。此外，其他炎症生物标志物，如NLR和LMR，在预测术后生存方面显示出前景，但由于需要进一步验证，尚未在临床实践中一致使用。[68] 肿瘤异质性的挑战：肿瘤异质性是准确预测治疗结局的另一个挑战。即使在单个患者体内，肿瘤的不同区域对NAC的反应也可能不同，导致不同程度的降期。尽管看似从NAC中获益，一些患者仍可能存在残余的侵袭性疾病，无法通过当前影像技术或生物标志物检测到。这种异质性使关于最佳手术时机的决策过程更加复杂。局限性 本节专门讨论当前综述的局限性，而非先前讨论的该领域的一般缺口。本综述中讨论的许多预测模型和生物标志物是通过回顾性研究开发的，可能存在选择偏倚和方法学异质性。这些模型的前瞻性验证仍然有限，高质量、循证研究的缺乏限制了其普适性和临床应用性。特别是，各研究中患者选择、新辅助治疗方案、评估方法和结局定义的变化使得直接比较和解释变得困难。尽管在预测BRPC患者对NAC的反应方面取得了重大进展，但仍存在若干方法学挑战。许多提出的预测方法缺乏标准化阈值和外部验证，尤其是整合影像特征、生物标志物和临床参数的新兴工具。因此，当前证据仍然不足以支持大多数预测模型的常规临床实施。多模态评估与未来研究方向 随着BRPC格局的持续演变，生物标志物和影像研究中的新兴趋势指向更具整合性和个体化的术前评估方法。尽管CA19-9动态变化、基于CT的可切除性评估或基因突变等单一模式具有有意义的预测能力，但最近的研究越来越多地探索整合生物学、解剖学和功能性指标的多参数复合模型。例如，与传统测量相比，基于CT纹理或DRF（深度学习特征）的影像组学衍生标志在预测可切除性和生存方面显示出优越性。同样，结合PET衍生SUVmax变化与CA19-9趋势或全身炎症指数的模型正在被开发，以改善对无应答者的早期识别。[65] 图2总结了BRPC的概念性多学科评估和管理路径，整合了影像学发现、肿瘤生物标志物、全身治疗以及可切除性的动态再评估。开放多媒体模式图2 开放多媒体模式 BRPC患者的概念性多学科评估和管理路径。流程图总结了一种综合方法，整合了影像学评估（增强CT，可联合磁共振成像）、基线临床评估（包括CA19-9水平、体能状况和合并症）以及多学科团队的讨论。基于这些评估结果，选择新辅助全身治疗，随后使用影像学、肿瘤标志物动态变化和选定的新兴工具进行中期反应评估。随后对可切除性的再评估指导临床决策，包括是否进行手术、继续或修改全身治疗，或考虑姑息治疗。该图提供了一个反映当前临床实践的概念框架，而非固定的机构方案。BRPC：边缘可切除胰腺癌；CA19-9：糖类抗原19-9；CT：计算机断层扫描；MRI：磁共振成像。此外，AI辅助分析，包括应用于影像或组织切片的深度学习算法，正在被测试用于分类反应和分层风险。[69] 这些方法有望减少观察者变异并提高可重复性。[70] 进一步的验证对于将这些方法转化为常规临床实践至关重要。另一个关键的发展领域是纵向监测工具的应用，如连续ctDNA（循环肿瘤DNA）分析和PDO（类器官）药物分型，这些工具可能允许根据预测的治疗反应实时调整新辅助治疗方案。[71,72] 未来，协作努力应着重于在大型、多中心、前瞻性试验中验证这些新型生物标志物和复合模型。BRPC管理的未来范式可能是动态、多模态评估框架，超越静态的术前和治疗后评估，向持续的、适应性的治疗决策转变。解决这些局限性对于将新兴预测工具转化为稳健且临床可应用的决策策略至关重要。结论 BRPC的管理随着预测和评估NAC反应方法的进步而不断演变。目前，基于增强CT的解剖学评估和CA19-9水平的动态监测仍然是评估BRPC患者NAC反应和可切除性最广泛使用且临床可操作性最强的工具。

与此同时，放射组学、液体活检检测（例如 ctDNA/miRNA）、离体模型（PDOs）以及基于人工智能的整合模型前景广阔，但大多仍处于研究阶段，标准化程度有限，且缺乏前瞻性的多中心验证。[6–9,16–19,25–27,30–33] 对 CA19-9 等肿瘤标志物的动态监测，结合 FDG-PET 和 DW-MRI 等功能成像模式，比单纯依靠传统成像具有更高的预测准确性。[16–19,25,26,32,33] 这些工具使临床医生能够制定个性化治疗策略，确保患者接受最有效的治疗，同时避免不必要的干预。然而，重大挑战依然存在，特别是将这些多样化的预测工具整合到临床实践中。尽管具有潜力，但标准化的预测模型尚未得到普遍采用，且各种生物标志物和成像技术在不同研究中的疗效仍不一致。[62] 这种缺乏标准化的状况给实现可靠的全面可切除性评估和新辅助化疗（NAC）反应评估带来了困难。此外，当前成像技术的局限性，包括无法检测微观疾病和准确评估血管受累情况，使某些情况下的可切除性判断变得复杂。[18,63,64] 这些挑战凸显了持续研究的必要性，以便在更大规模的多中心前瞻性试验中完善和验证这些方法。

此外，尽管 CA19-9 等生物标志物提供了有价值的预后信息，但它们并非在所有患者中普遍可靠。某些肿瘤不产生 CA19-9，且在某些情况下，即使治疗有效，CA19-9 水平也可能无法显著下降，从而导致对手术成功的假阴性预测。[66,67] 同样，新兴生物标志物如 NLR 和 LMR 在预测术后生存方面具有前景，但由于需要进一步验证，尚未在临床实践中常规使用。[68] 此外，肿瘤异质性使治疗反应评估变得复杂，因为肿瘤的不同区域对 NAC 的反应可能不同，导致降期程度各异。

BRPC（交界可切除胰腺癌）管理的未来在于开发结合生物标志物、影像学数据和基因组数据的整合型、动态和多模式模型。这些模型必须通过大规模前瞻性临床试验进行验证，以确保其在真实世界环境中的有效性。通过完善这些预测框架，临床医生将更好地制定个性化、基于证据的治疗决策，最终提高 BRPC 患者的生存率和生活质量。

致谢
作者感谢所有在本综述中收录和引用的研究人员。除作者团队外，本稿件的撰写未获得任何特定的机构或个人支持。

资金
本工作由国家重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目支持（未分配特定资助编号）。资助方未参与本研究的设计、数据收集、数据分析、数据解释或稿件撰写。

作者贡献
XY 和 KH 对稿件的概念化和起草做出了同等贡献。XW 提供了指导并参与了稿件的修订。QJ、WW 和 DW 监督了研究，提供了关键修订，并批准了最终提交版本。

利益冲突
无。

写作中使用 AI 辅助工具
作者声明，在撰写或修订本稿件过程中未使用任何 AI 辅助工具。

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