《Frontiers in Oncology》：Survival benefit and toxicity trade-offs of first-line chemoimmunotherapy in advanced gastric and gastroesophageal junction cancer: a meta-analysis of randomized trials
背景：一线化学免疫治疗已成为晚期胃癌和胃食管交界处癌的主要治疗策略，然而生存获益的程度、地区一致性及毒性权衡仍是重要考量。研究人员开展了一项系统评价和荟萃分析，纳入评估PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比单纯化疗或安慰剂联合化疗的随机对照试验。方法：检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL、Web of Science和ClinicalTrials.gov，检索时间从建库至2026年3月1日。符合条件的研究纳入既往未经治疗的不可切除、复发性、局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌成人患者。采用随机效应模型合并总生存期和无进展生存期风险比（HR），以及客观缓解率和安全性结局的风险比（RR）。采用RoB 2评估偏倚风险，采用GRADE评估证据确定性。结果：共分析7项随机对照试验，包含6517例患者。PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著改善了总生存期和无进展生存期。客观缓解率亦提高（RR=1.24；95%CI 1.18–1.31），观察到的异质性可忽略（I2=0.0%）。全球试验（HR=0.79；95%CI 0.75–0.85）与亚洲或中国试验（HR=0.81；95%CI 0.73–0.91；亚组差异P=0.70）的总生存期获益相似。无进展生存期获益在亚洲或中国试验中更大（HR=0.66 vs. 0.78；亚组差异P=0.02），但该分析为探索性。联合治疗增加了≥3级治疗相关不良事件（RR=1.15；95%CI 1.08–1.23）、严重治疗相关不良事件（RR=1.53；95%CI 1.29–1.83）和治疗中断（RR=1.53；95%CI 1.37–1.72）。治疗相关死亡的合并估计无统计学结论（RR=1.54；95%CI 0.75–3.16）；宽置信区间提示实质性不精确性，不能排除治疗相关死亡率的临床重要增加或减少。结论：一线PD-1/PD-L1抑制剂+化疗在晚期胃食管交界处癌或胃癌中提供了一致的生存和缓解获益，但伴随临床相关毒性的增加。这些发现支持化学免疫治疗作为经恰当选择患者的一线优选策略，治疗决策应依据生物标志物状态、患者体能和毒性风险。
1 引言
胃癌仍是全球健康负担和癌症相关死亡的主要原因之一。2022年全球估计有96.9万新发病例和66万死亡病例，凸显了该疾病的侵袭性生物学行为和当前治疗策略的局限性。尽管早期诊断和多学科管理改善了部分局限性病变患者的预后，但相当比例的患者初诊即为不可切除、复发或转移性胃癌或胃食管交界处癌，其预后仍然较差。
含铂和氟尿嘧啶的化疗十余年来一直是晚期人表皮生长因子受体2（HER2）阴性胃和胃食管交界处腺癌一线系统治疗的主要手段。然而，单纯化疗的生存获益有限，持久疾病控制罕见。这些局限性推动了对免疫检查点抑制的深入研究，特别是程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）轴阻断。胃癌和胃食管交界处癌是生物学异质性肿瘤，具有不同的免疫浸润、基因组不稳定性、部分病例的EB病毒关联、微卫星不稳定性以及差异性的PD-L1表达，这为一线治疗中引入免疫治疗提供了强有力的生物学依据。
在一线治疗领域，随机证据支持PD-1/PD-L1阻断联合化疗后，治疗格局已发生显著变化。CheckMate 649研究显示，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗改善生存，且该获益在延长随访期间得以维持。KEYNOTE-859同样显示，帕博利珠单抗联合化疗在HER2阴性晚期胃或胃食管交界处腺癌患者中具有总生存获益。随后的III期试验，包括ORIENT-16、RATIONALE-305、ATTRACTION-4和GEMSTONE-303，扩展了不同地理环境、生物标志物人群、化疗骨架和检查点抑制剂的证据。总体而言，这些发现将一线治疗从单纯化疗转向对恰当选择患者的化学免疫治疗。
但这些进展并未消除重要的不确定性。各项试验在设计、入组人群、PD-L1入选标准、地理分布、化疗方案、随访时长和统计分析人群方面存在差异。一些研究采用全人群入组，另一些则要求或强调PD-L1富集亚组。此外，获益程度在不同试验间存在差异，有些试验显示总生存期和无进展生存期明显改善，另一些则显示无进展生存期较总生存期的影响更为显著。这些差异具有临床意义。晚期胃癌和胃食管交界处癌的治疗决策要求临床医生在预期生存获益与毒性、治疗中断、患者体能、生物标志物状态和地区实践模式之间进行权衡。
安全性在解读一线化学免疫治疗的临床价值时同样重要。将PD-1/PD-L1抑制剂与细胞毒性化疗联合可能增加≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件和治疗中断。尽管免疫相关不良事件通常是可控的，但部分可能严重、持续或致命。在常规临床实践中，它们也可能与化疗相关毒性重叠。因此，需要平衡综合疗效和安全性结局，以评估一线化学免疫治疗的净临床价值。
一线免疫治疗联合方案在晚期胃和胃食管交界处癌中的作用已得到既往荟萃分析支持，但证据基础仍在不断发展。随着关键试验随访的更加成熟，以及更多随机对照试验的发表，现在可以更全面地评估治疗对生存、缓解和毒性结局的影响。此次系统评价更新尤为重要，因为该领域已从早期概念验证证据转向更广泛的问题，即化学免疫治疗在不同试验环境中如何一致地改善临床意义重大的结局。
因此，研究人员进行了一项全面的综述和荟萃分析，比较一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗与单纯化疗或安慰剂联合化疗在晚期胃或胃食管交界处癌患者中的效果。主要终点为联合治疗对总生存期和无进展生存期的影响。次要目标包括客观缓解率以及重要安全性结局，如≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件、因不良事件导致治疗中断及治疗相关死亡。研究人员还检验了治疗结果在全球试验与亚洲或中国特有试验人群中是否相当。
2 材料与方法
2.1 研究设计与报告框架
针对晚期胃或胃食管交界处癌患者，本系统评价和荟萃分析评估了一线程序性细胞死亡蛋白1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂联合化疗对比单纯化疗或安慰剂联合化疗的安全性和有效性。综述的规划和报告遵循2020年系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）标准。采用人群、干预、对照、结局和研究设计框架构建综述问题。该综述未在PROSPERO或其他系统综述注册库中前瞻性注册。然而，综述问题、纳入标准、主要和次要结局以及分析框架在数据提取和定量合成之前已确立，并在整个综述中一致应用。
2.2 纳入标准
纳入随机对照试验，对象为未经治疗的不可切除、局部晚期、复发或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌成人患者。符合条件的研究必须评估PD-1或PD-L1抑制剂联合一线系统化疗，并与单纯化疗或安慰剂联合化疗进行比较。试验需报告至少一项预设的疗效或安全性结局。总生存期和无进展生存期为主要结果。客观缓解率为次要疗效目标之一。安全性结局包括≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）、严重TRAEs、因不良事件（AEs）或TRAEs导致治疗中断以及治疗相关死亡。
排除非随机、单臂、观察性、回顾性、I期剂量递增研究、综述、社论、病例报告或缺乏独立随机比较的汇总事后分析。排除标准为免疫检查点抑制剂单药治疗、化疗后免疫维持治疗、可切除疾病的围手术期或新辅助治疗、二线或后线治疗、双臂均含抗HER2治疗的HER2阳性方案、双检查点阻断、双特异性免疫治疗或任何不能分离PD-1/PD-L1抑制剂+化疗对比单纯化疗或安慰剂+化疗效果的方案。
2.3 信息来源与文献检索
检索PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science，从建库至2026年3月1日。在ClinicalTrials.gov检索进行中、已完成或未发表的随机试验。手工检查纳入研究和相关综述的参考文献列表以发现更多研究。检索策略结合胃癌或胃食管交界处癌、化疗、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂和随机试验相关术语。检索词组合包括“gastric cancer”、“stomach cancer”、“gastric adenocarcinoma”、“gastroesophageal junction”、“GEJ”、“advanced”、“metastatic”、“unresectable”、“programmed death ligand 1”、“PD-1”、“programmed death 1”、“PD-L1”、“nivolumab”、“pembrolizumab”、“sintilimab”、“tislelizumab”、“sugemalimab”、“chemotherapy”、“capecitabine”、“oxaliplatin”、“fluoropyrimidine”、“cisplatin”、“FOLFOX”、“XELOX”、“CAPOX”、“randomized”、“randomised”、“phase 3”和“phase III”。检索阶段无语言限制。
2.4 研究筛选
数据库和注册库检索到的所有记录导入Zotero。去重后，两位评价者独立根据预设纳入标准筛选标题和摘要。可能符合的记录获取全文进行评价。同一两位评价者独立评估全文资格。分歧通过讨论解决；无法解决时由第三方裁决。排除全文均记录原因并按PRISMA 2020指南总结。
2.5 数据提取
两位评价者使用标准化提取表独立提取数据。提取研究特征，包括试验名称、第一作者、发表年份、研究分期、盲法、地理区域、中心数、资格标准、癌种、HER2状态、PD-L1资格或分析人群、样本量、干预和对照方案、化疗骨架、随访时长及主要终点。获取总生存期和无进展生存期的风险比（HR）及相应95%置信区间（CI）。主要荟萃分析尽可能采用意向性治疗或全随机化估计值。若试验仅前瞻性入组生物标志物选择人群，则使用该随机合格人群的估计值，因为不存在相应的全人群。因此，KEYNOTE-062贡献PD-L1 CPS≥1患者数据，GEMSTONE-303贡献PD-L1 CPS≥5患者数据。对于入组全人群并另外报告PD-L1富集分析的试验，其生物标志物富集估计值不与意向性治疗估计值合并。联合阳性评分（CPS）和肿瘤区域阳性（TAP）的估计值不视为可互换，因为各研究的检测方法、评分系统和阈值不同。
对于二分类结局，从原始出版物、补充材料和其他合格试验报告中提取各治疗组发生事件的患者数和分析总人数。当确切事件数未报告但存在相应随机分析人群的组别百分比和分母时，计算近似事件数并记录。仅在获得足够组别数据可计算风险比时，试验才纳入二分类结局荟萃分析。无法提取或可靠重建治疗组事件计数的结局视为缺失，不进行插补。
2.6 偏倚风险评估
两位评价者使用Cochrane随机试验偏倚风险评估工具2.0版独立评估偏倚风险。评估在主要疗效结局水平进行，并在研究水平总结。评估领域包括随机化过程偏倚、偏离既定干预偏倚、缺失结局数据偏倚、结局测量偏倚和报告结果选择性偏倚。每个领域评为低偏倚风险、存在一定问题或高偏倚风险。
2.7 证据确定性
采用推荐分级评估、制定与评价（GRADE）方法评估主要结局的证据确定性。随机证据初始视为高确定性，并考虑偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚领域进行降级。临床异质性包括地理环境、生物标志物资格、化疗骨架和检查点抑制剂差异。降级基于研究特定效应的大小和方向以及I2和τ2。
2.8 统计分析
采用聚合试验水平数据进行荟萃分析。时间-事件结局（总生存期和无进展生存期）的效应量为风险比（HR）及95%CI；二分类结局（客观缓解率和安全性结局）的效应量为风险比（RR）及95%CI。效应估计转换至自然对数尺度，标准误从报告95%CI推导。所有主要荟萃分析采用随机效应模型，因各试验间预计存在临床和方法学异质性。主要分析采用倒方差加权和DerSimonian–Laird估计量。地区亚组估计使用相同随机效应模型，亚组间差异通过Cochran Q检验评估。固定效应模型和Hartung–Knapp调整随机效应模型仅作为敏感性分析。异质性通过Cochran Q检验、τ2和I2统计量评估。预设亚组分析比较全球或多国试验与亚洲或中国试验。额外探索性分析考虑免疫检查点靶向，但未按PD-L1选择状态进行正式荟萃分析。通过逐一排除每个研究进行留一法敏感性分析。绘制漏斗图检查发表偏倚和小的研究效应。
3 结果
3.1 研究筛选
系统检索共获得968条数据库和注册库记录。去重后筛选772条标题和摘要，排除751条，21篇全文评估合格。7项独立随机对照试验符合预设标准并纳入主要荟萃分析：KEYNOTE-062、CheckMate 649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305、ORIENT-16、ATTRACTION-4和GEMSTONE-303。每个结果使用检索期内最成熟的合格随访数据，包括CheckMate 649的5年随访和ATTRACTION-4的长期随访。每项试验在每个荟萃分析中仅纳入一次。
3.2 纳入研究的特征
7项试验共纳入6517例随机患者，其中3267例分配至PD-1/PD-L1抑制剂+化疗组，3250例分配至单纯化疗或安慰剂+化疗组。6项试验检测抗PD-1抗体：纳武利尤单抗（ATTRACTION-4和CheckMate 649）、帕博利珠单抗（KEYNOTE-062和KEYNOTE-859）、信迪利单抗（ORIENT-16）和替雷利珠单抗（RATIONALE-305）。1项研究评估抗PD-L1抗体舒格利单抗（GEMSTONE-303）。大部分试验纳入既往未治疗、不可切除、局部进展、复发或转移性胃或胃食管交界处腺癌患者。CheckMate 649还纳入食管腺癌。化疗方案均基于氟尿嘧啶和铂类。4项为全球/多国试验：KEYNOTE-062、KEYNOTE-859、CheckMate 649和RATIONALE-305。3项为亚洲或中国试验：ATTRACTION-4、ORIENT-16和GEMSTONE-303。6项为III期研究，ATTRACTION-4为随机II/III期研究。大多数试验为安慰剂对照双盲，CheckMate 649为开放标签。PD-L1资格和分析人群差异较大。
3.3 偏倚风险评估
KEYNOTE-062、KEYNOTE-859、RATIONALE-305和GEMSTONE-303被判定为总体低偏倚风险。CheckMate 649、ORIENT-16和ATTRACTION-4存在一定问题。无试验被判定为高偏倚风险。CheckMate 649的问题主要来自开放标签设计导致偏离既定干预。ORIENT-16在报告结果选择性方面存在不确定性。ATTRACTION-4的问题包括方案后治疗对总生存期解释的潜在影响。
3.4 荟萃分析结果
3.4.1 疗效结局
3.4.1.1 总生存期
7项试验均提供总生存期数据。PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗相比单纯化疗或安慰剂+化疗显著改善总生存期。合并风险比为0.80（95%CI，0.76–0.84），提示死亡风险降低约20%。I2=0.0%，异质性可忽略。KEYNOTE-859、CheckMate 649、RATIONALE-305、ORIENT-16和GEMSTONE-303均显示总生存期显著改善。KEYNOTE-062中，帕博利珠单抗联合化疗未显示优于化疗。
3.4.1.2 无进展生存期
7项试验均纳入无进展生存期分析。联合治疗组无进展生存期显著优于化疗组。合并风险比为0.75（95%CI，0.70–0.80），提示进展或死亡风险降低约25%。I2=22.9%，低度异质性。
3.4.1.3 客观缓解率
6项试验纳入客观缓解率分析。RATIONALE-305因无法提取组别缓解者数据而未纳入。合并风险比为1.24（95%CI，1.18–1.31），I2=0.0%，异质性可忽略。提示生存获益与较高的影像学缓解率相关。
3.4.2 安全性结局
3.4.2.1 ≥3级治疗相关不良事件
7项研究均纳入分析。联合治疗组≥3级治疗相关不良事件发生率高于化疗组。合并风险比为1.15（95%CI，1.08–1.23）。I2=51.9%，中度异质性。尽管发生率增加，但总体安全性与已知单个治疗毒性一致。
3.4.2.2 严重治疗相关不良事件
5项试验提供数据。合并风险比为1.53（95%CI，1.29–1.83）。I2=55.9%，中度异质性。提示需要仔细选择患者、监测毒性和早期处理免疫及化疗相关毒性。
3.4.2.3 因不良事件或治疗相关不良事件导致治疗中断
6项试验提供数据。合并风险比为1.53（95%CI，1.37–1.72），I2=12.4%，低度异质性。尽管不同试验对中断的归因定义不完全统一，但结果一致表明联合治疗增加毒性相关中断。
3.4.2.4 治疗相关死亡
7项试验均提供数据。合并风险比为1.54（95%CI，0.75–3.16），I2=48.0%，未达统计学显著性，但估计不精确，不能排除治疗相关死亡率的临床重要增加或减少。
3.5 按试验地区的亚组分析
全球试验为CheckMate 649、KEYNOTE-859、KEYNOTE-062和RATIONALE-305；亚洲或中国试验为ATTRACTION-4、ORIENT-16和GEMSTONE-303。总生存期合并HR在全球试验为0.79（95%CI，0.75–0.85），亚洲或中国试验为0.81（95%CI，0.73–0.91），亚组差异P=0.70，无证据提示差异。无进展生存期合并HR分别为0.78（95%CI，0.73–0.84）和0.66（95%CI，0.58–0.74），亚组差异P=0.02，但该结果仅基于7项试验，应视为探索性。客观缓解率合并RR分别为1.25（95%CI，1.16–1.34）和1.23（95%CI，1.14–1.34），亚组差异P=0.77。安全性结局在两组地区中均增加，亚组差异无统计学意义。治疗相关死亡估计不精确，亚组差异P=0.91。
3.6 敏感性分析
逐一排除每项试验后，总生存期、无进展生存期、客观缓解率、≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件和治疗中断的合并估计方向一致。治疗相关死亡的合并估计仍不精确且无统计学结论。固定效应和Hartung–Knapp调整随机效应模型与主要DerSimonian–Laird分析方向一致，未实质改变统计学解释。
3.7 发表偏倚/小研究效应
对总生存期和无进展生存期绘制漏斗图，目测未发现明显不对称。因仅7项试验，未进行正式漏斗图不对称性检验。
3.8 证据确定性
GRADE评估为总生存期和无进展生存期的证据确定性为高。客观缓解率评为中等，因RATIONALE-305缺乏可提取数据且缓解评估方法存在异质性。≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件和治疗中断评为中等，因存在异质性和定义差异。治疗相关死亡评为低，因事件罕见和置信区间宽。
4 讨论
本系统评价和荟萃分析纳入7项随机对照试验共6517例晚期胃或胃食管交界处癌患者，结果显示一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著提高总生存期、无进展生存期和客观缓解率。合并HR分别为0.80和0.75，异质性可忽略或低。这些发现支持一线化学免疫治疗作为重大治疗进展，但也显示明确的毒性权衡，包括≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件和治疗中断增加。
与CheckMate 649、KEYNOTE-859、RATIONALE-305等关键III期试验一致，成熟随访数据持续确认生存获益。ORIENT-16和GEMSTONE-303提供了中国人群和PD-L1 CPS≥5疾病中PD-L1抑制的证据。ATTRACTION-4的总生存期中性结果可能受到进展后治疗和区域治疗模式影响，无进展生存期阳性与总生存期阴性的差异提示后续治疗对长期结局的影响。
不同试验的生物标志物资格和分析人群差异较大。KEYNOTE-062和GEMSTONE-303为前瞻性生物标志物选择人群，而其他试验为全人群并报告CPS或TAP亚组。主要荟萃分析尽可能采用意向性治疗估计值，避免重叠人群。总效应代表不同生物标志物选择策略试验的平均效应，而非单一PD-L1阈值的治疗效应。个体患者数据荟萃分析将有助于确定PD-L1表达是否改变治疗效应。
安全信号具有临床重要性。联合治疗增加≥3级不良事件、严重不良事件和中断风险。治疗相关死亡未达统计学显著性，但因事件罕见和宽置信区间而应谨慎解释。这些结果与CheckMate 649的生活质量分析一致，强调主动毒性管理和个体化治疗持续时间。
生物标志物整合决策至关重要。PD-L1表达虽有富集作用但并非完美预测因子，微卫星不稳定、EB病毒状态、HER2、CLDN18.2、肿瘤突变负荷和免疫微环境特征也可能影响临床价值。未来试验应使用统一生物标志物检测和前瞻性定义分析人群。
本研究的优势包括仅纳入随机对照试验、尽可能使用成熟数据集、评估疗效和临床相关安全性结局、使用RoB 2和GRADE框架、留一法敏感性分析和地区亚组分析。局限性包括聚合数据无法进行患者水平评估、生物标志物策略异质性、RATIONALE-305未纳入客观缓解率分析、安全性定义差异、部分试验存在偏倚风险问题、仅一项PD-L1抑制剂试验、某些结局研究数较少以及未前瞻性注册。
5 结论
本系统评价和荟萃分析纳入7项随机对照试验共6517例晚期胃或胃食管交界处癌患者，显示一线PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗显著改善总生存期、无进展生存期和客观缓解率。总生存期获益一致性高，敏感性分析稳健，证据确定性高。然而，联合治疗增加≥3级治疗相关不良事件、严重治疗相关不良事件和治疗中断风险，治疗相关死亡效应不精确且无法排除临床重要变化。这些发现支持PD-1/PD-L1抑制剂+化疗作为恰当选择患者的一线有效策略，但总体估计不应解释为所有PD-L1亚组获益程度相同。临床使用应权衡生存获益与毒性风险，并考虑患者体能、合并症、治疗目标和生物标志物状态。未来研究应通过整合PD-L1表达、MSI状态、HER2状态、CLDN18.2表达和肿瘤免疫特征来优化患者选择，以最大化获益并减少不必要的毒性。
