《Frontiers in Physiology》：Exercise-mediated extracellular vesicle-derived non-coding RNAs and cardiovascular protection: mechanistic insights and bibliometric analysis
背景：运动介导的细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV）源性非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）有助于心血管保护，但该领域缺乏系统性综合，研究热点和知识结构的演变仍不清楚。本文献计量学研究描绘了研究格局、前沿热点和新兴趋势，同时基于已发表的证据解读了运动介导心脏保护作用背后的多靶点协同机制。
方法：研究人员从Web of Science核心合集、PubMed和Scopus中检索自建库至2026年4月3日的出版物。经去重和筛选后，共纳入188篇文章。研究人员采用VOSviewer、CiteSpace和基于R的Bibliometrix软件包对国家、机构、期刊、高被引论文和关键词进行分析。
结果：年发文量从2013年的1篇增长至2025年的28篇。中国（65篇）和美国（48篇）合计贡献了总数的60%以上。核心期刊包括Frontiers in Physiology（11篇）、International Journal of Molecular Sciences（9篇）和Cells（8篇）。研究经历了三个阶段：早期多方向探索（2015–2020年）、以EV为中心主题汇聚的中期阶段（2021–2023年），以及近期回归基础生物学（2023–2026年）。“细胞外囊泡”在频次上排名第一（出现48次），而“身体活动”的中心性最高（中心性0.22）。共识别出10个关键词聚类，其中“有氧运动”“动物模型”和“人源细胞”是近期突现关键词。在机制层面，基于文献计量学模式和已发表的临床前证据，研究人员提出运动可能通过涉及EV源性ncRNA的潜在协同网络发挥抗凋亡、抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，但该框架仍需实验验证。
结论：该领域研究正从机制探索向临床转化过渡。中国和美国是主要贡献者，运动干预与EV生物学的交叉代表最具活力的研究方向。未来工作应优先推进方法学标准化、大规模临床验证以及人工智能方法的整合，同时解决递送、生产制造、监管和临床试验设计方面的转化障碍。
1 引言
心血管疾病（cardiovascular diseases，CVDs）仍是全球死亡的首要原因，对全球公共卫生构成重大挑战。2023年，CVD导致1920万人死亡（占全球死亡总数的32%）和4.37亿伤残调整生命年，较1990年增长1.4倍。缺血性心脏病、缺血性卒中、脑出血和高血压性心脏病是死亡和残疾的主要原因。超过80%的CVD负担可归因于可改变的危险因素，包括高血压、不健康饮食、血脂异常和身体活动不足。药物和介入治疗改善了CVD患者的短期预后，但长期生存仍不理想。这凸显了对新型非侵入性策略和分子靶点用于早期预防和精准治疗的迫切需求。
细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）是由多种细胞类型分泌的脂质双层颗粒，小EV亚型直径一般介于30至150 nm之间。它们携带蛋白质、脂质和非编码RNA（non-coding RNAs，ncRNAs）等生物活性分子，并在心血管稳态和疾病中介导细胞间通讯。微小RNA（microRNAs，miRNAs）、长链非编码RNA（long non-coding RNAs，lncRNAs）和环状RNA（circular RNAs）通过转录后调控和表观遗传修饰调节心肌细胞凋亡、内皮功能、炎症反应和纤维化。EVs的脂质双层结构保护其包裹的ncRNAs免受核酸酶降解，使其在血液和其他体液中保持稳定。这种稳定性赋予其作为生物标志物和递送载体的潜力。在心血管病理生理学中，EV源性ncRNAs已被证明可调节血管生成、氧化应激、纤维化和心肌细胞凋亡，凸显了其在CVD机制研究和治疗靶向中的价值。
规律运动是心血管健康的重要基石，可大幅降低各人群心血管发病和死亡风险。近期研究表明，运动通过流体剪切应力和机械牵张等物理刺激促进心肌细胞、内皮细胞和骨骼肌细胞释放EVs，同时伴随这些EVs内miRNAs、lncRNAs及其他ncRNAs表达谱的显著变化。就心血管保护而言，临床前研究报告运动可能触发内源性EV源性ncRNAs的产生和释放。这些分子可能参与多个靶点和信号通路，从而增强心肌对缺血和缺氧应激的耐受性。这些发现为运动介导的心脏保护提供了新的分子解释，并凸显了运动–EV–源性ncRNAs轴作为一种有前景的非侵入性干预策略。
尽管取得了上述进展，现有证据主要来自动物研究和小样本临床调查，各报告之间存在相当大的方法学异质性。该领域的知识结构、研究热点和合作模式尚未通过文献计量学方法进行系统检验。传统综述大多是定性的，无法量化趋势或识别新兴方向。文献计量学分析整合了发文趋势、合作网络和关键词共现数据，能够客观地描绘学科发展。因此，研究人员进行了文献计量学分析，以描绘研究格局、识别核心聚类和范式转变，并提供可能有助于未来机制和转化研究的概述。
2 材料与方法
本文献计量学分析的总体研究框架如图1所示。数据来自三大数据库，即Web of Science核心合集（WoSCC）、PubMed和Scopus，并按照预定标准进行处理。使用VOSviewer（1.6.20）、CiteSpace（6.4.R1）和基于R的Bibliometrix软件包（4.5.2）进行可视化分析和趋势探索。此外，使用Microsoft Excel 2019、Charticulator和Scimago Graphica（1.0.53）进行数据整理和可视化。
2.1 数据来源与检索策略
数据检索自三大数据库：WoSCC、PubMed和Scopus。这三个数据库因其对生命科学和医学同行评议研究的广泛覆盖而被广泛用于文献计量学研究。这种组合也在全面覆盖和软件分析所需的数据同质性之间取得了平衡。各数据库的检索式有所不同。在WoSCC中，检索式为：TS = ((exercise OR "physical activity" OR sports OR training) AND (exosome* OR "extracellular vesicle" OR microvesicle) AND ("non-coding RNA" OR ncRNA OR miRNA OR microRNA* OR lncRNA OR "long non-coding RNA" OR circRNA OR "circular RNA") AND (cardiovascular OR heart OR cardiac OR myocardial OR vascular OR endothelium OR cardioprotection))。在PubMed中，使用的检索式涉及MeSH词和标题/摘要字段的组合，涵盖运动、EVs和ncRNAs以及心血管相关术语。在Scopus中，检索式为：TITLE-ABS-KEY ((exercise OR "physical activity" OR sports OR training) AND (exosome* OR "extracellular vesicle" OR microvesicle) AND ("non-coding RNA" OR ncRNA OR miRNA OR microRNA* OR lncRNA OR "long non-coding RNA" OR circRNA OR "circular RNA") AND (cardiovascular OR heart OR cardiac OR myocardial OR vascular OR endothelium OR cardioprotection))。检索覆盖自建库至2026年4月3日的出版物。
2.2 数据提取、清洗与标准化
研究人员使用PRISMA 2020式流程图来阐明筛选流程。两名评审员独立筛选记录以判断其与研究目标的相关性，以尽量减少主观偏倚并确保可靠性。分歧通过引入第三名评审员并讨论至达成共识来解决。去重方面，使用NoteExpress进行检测和去除，首先通过标题、作者和出版年份的自动比较，随后对不确定案例进行人工核实。筛选过程中排除了非英文文章、重复文献、书目信息不完整的出版物、主题不相关的研究以及非学术性条目。仅纳入原创研究论文和综述。纳入标准为聚焦于心血管背景下运动介导的EV源性ncRNAs的研究，涵盖所有ncRNA亚型和多样化的心血管结局。为协调各数据库记录，研究人员对国别、机构和关键词条目进行了人工合并和标准化。初始数据库检索从WoSCC、PubMed和Scopus分别获得85、438和147条记录，总计670条。经去重和筛选后，最终纳入188篇合格论文，包括76篇研究论文和112篇综述。本稿件中，研究人员按照《细胞外囊泡研究最低信息要求2023》指南，统一使用"EV源性"表述。
2.3 可视化与统计分析
研究人员使用VOSviewer（1.6.20）、CiteSpace（6.4.R1）和基于R的Bibliometrix软件包（4.5.2）进行文献计量学分析。VOSviewer构建国家和机构的共现网络。CiteSpace进行学科分析、关键词共现、聚类和突现检测。Bibliometrix处理期刊分析、高被引论文分析、研究趋势和三字段图。软件输出之间的差异对照原始数据进行核查。这种整合方法利用了各工具的优势，构建了多维度框架，以获得稳健而全面的文献计量学见解。此外，使用Microsoft Excel 2019、Charticulator和Scimago Graphica（1.0.53）进行辅助数据整理和可视化。
2.4 参数设置
VOSviewer：最小关键词出现次数=5；分数计数。CiteSpace：时间切片=1年；突现检测=默认；选择标准：g指数（k=25），LRF=3.0，L/N=10，LBY=5，e=1.0。Bibliometrix：采用自动布局以优化节点分布，并使用Walktrap算法识别具有高内部连通性的主题聚类。
2.5 伦理
本研究是基于公开文献数据的文献计量学分析，不涉及人类或动物受试者，因此无需伦理批准。
3 结果
3.1 年度发文趋势
年度发文量反映了该领域的研究活动和发展轨迹，从2013年的1篇增长至2025年的28篇，第一个峰值出现在2021年（27篇）。2022年至2025年间，年发文量保持在24–28篇的高位水平。这些趋势表明，随着EV分离和表征技术的成熟以及ncRNA调控网络的逐步阐明，运动介导的EVs作为心血管保护的关键载体正获得持续关注。
3.2 国家分析
33个贡献国横跨北美、欧洲、亚洲和大洋洲，反映了全球分布的研究格局。研究产出集中在中国（65篇）和美国（48篇）。中国处于领先地位，重点关注运动介导的EV源性ncRNAs与心血管保护。中国在发文量上排名第一，并与美国、英国和瑞典保持密切合作联系，凸显其日益融入全球研究共同体。
3.3 机构分析
苏黎世大学、广州体育学院、武汉体育学院和第四军医大学各发表4篇文章。发文量3篇及以上的机构中，超过一半来自中国，表明核心研究能力高度集中。这些机构涵盖体育院校、综合性医学院校和军事医学研究所，反映了多元协同的研究格局。大学（12所机构）是主要研究力量，研究机构（4所）作为补充。
3.4 期刊与学科分析
纳入的出版物分布在133种期刊中。Frontiers in Physiology以11篇居首，其次是International Journal of Molecular Sciences（9篇）和Cells（8篇）。在发文量3篇及以上的期刊中，77.78%被归类为Q1区。相关研究也出现在Signal Transduction and Targeted Therapy和Nature Reviews Cardiology等高影响力期刊上。期刊双图叠加分析显示，施引期刊主要分布在分子/生物学/免疫学和医学/临床领域，而被引期刊则属于分子/生物学/遗传学领域，表明引用流从基础与转化研究向临床学科流动。
3.5 高被引论文分析
该领域的高被引论文中，7篇聚焦于心血管和代谢疾病中的信号通路、分子机制和治疗策略，另外3篇涉及运动介导EVs在心血管保护中的直接机制。Signal Transduction and Targeted Therapy上的一篇综述位居榜首（1611次引用），系统描述了衰老及相关疾病的分子机制和干预策略。被引次数最高的原创论文发表于Circulation Research（319次引用），首次报道长期运动来源的循环EVs通过miR-342-5p发挥心脏保护作用，支持运动介导EVs所携带的货物可作为一种新型运动因子这一观点。
3.6 关键词分析
关键词共现分析显示，"细胞外囊泡"出现频次最高（48次），而"身体活动"的中心性最高（0.22）。三部分网络分析将作者Francesca Cristiana Piritore和Lu Wang与"human"和"exosome"关键词聚类相关联，确认了他们对EVs在人体生理和病理中功能的关注。期刊–关键词分析显示，"exosome"文章集中在Frontiers in Physiology，"human"文章集中在International Journal of Molecular Sciences，"miRNA"文章集中在Cells。关键词突现检测识别出三个阶段的演变：第一阶段（2015–2020年）为早期基础探索，涉及"priority journal""extracellular matrix""cardiac muscle cell"等突现词；第二阶段（2021–2023年）为扩展与跨学科整合，涉及"insulin resistance""long untranslated RNA""endothelial cells""heart failure"等突现词，其中"aerobic exercise"在2023年突现并持续至2026年；第三阶段（2023–2026年）为前沿深化，涉及"cd63 antigen""extracellular vesicles""animal model""human cell"等突现词，表明从体外和动物模型向人源细胞验证的转变。关键词聚类分析识别出10个聚类，涵盖EV生物学、心血管病理学、运动干预和实验技术等领域。聚类#9整合了能量代谢、信号转导、运动、缺氧、剪切应力、炎症和miRNAs，为本研究提供了最直接的理论基础。关键词时区分析显示，早期研究聚焦于循环系统和肌肉疾病，中期出现代谢和EV相关关键词，近期动物实验相关关键词重新出现，标志着向基础生物学的回归。
4 讨论
4.1 研究概况与新颖性
本研究使用VOSviewer、CiteSpace和基于R的Bibliometrix软件包描绘了运动介导的EV源性ncRNAs在心血管保护中的研究格局，识别了核心主题和新兴前沿。中国和美国是主要贡献者。自2021年以来年发文量快速增长，表明该领域是心血管转化医学中的增长领域。据研究人员所知，这是首个将运动、EVs、ncRNAs和心血管保护整合到单一跨学科框架中的文献计量学研究。既往研究仅涉及其中一两个维度。研究人员构建了覆盖全部四个领域的跨学科知识图谱，并追踪了该领域从早期观察到机制和转化研究的演变过程。
4.2 机制见解
研究人员将文献计量学输出与已发表的实验证据相结合，概述了潜在机制通路。这些通路是研究人员对文献的解读性综合，而非文献计量学分析的直接统计输出。基于文献计量学分析中"氧化应激"的高中心性、"信号转导"的跨聚类共现、细胞损伤和炎症关键词的连续突现，以及"细胞外基质"和组织重塑聚类的持续突现，现有证据提示运动介导的EV源性ncRNAs可能影响多种保护性过程，包括抗凋亡、抗氧化、抗炎和抗纤维化效应，但这些效应是否在体内汇聚为协调网络仍有待证实。
4.2.1 抗凋亡机制
在心肌缺血/再灌注损伤中，凋亡导致心肌细胞死亡和心功能障碍。既往研究表明运动可能通过EV源性ncRNAs调节心肌细胞凋亡。临床前证据提示运动介导的EV源性miRNAs可能减轻慢性心力衰竭，可能通过抑制纤维化、保护线粒体功能和促进心肌细胞存活实现。运动调控的miRNAs被提示通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）通路调节促存活、促血管生成和抗纤维化信号。运动可能通过多种miRNAs调节心肌细胞凋亡，包括抑制miR-206（上调热休克蛋白60并减少凋亡）、升高miR-486-5p（减弱哺乳动物不育系20样激酶1活性并减少凋亡）以及下调miR-1（增加胰岛素样生长因子-1及其受体并减弱凋亡）。然而，大多数发现来自急性缺血/再灌注损伤的啮齿动物模型，类似抗凋亡通路在人类心肌细胞慢性运动条件下是否同样发挥作用仍不确定。
4.2.2 抗氧化机制
氧化应激是梗死后组织损伤的主要促成因素。证据表明运动可对抗活性氧升高，部分通过氧化还原调节实现，这一效应可能部分由运动介导的EV释放驱动。在氧化应激或运动条件下，EVs的货物发生变化并可能发挥保护作用，可能通过增强抗氧化活性和改善氧化还原平衡。运动介导的循环EVs可能通过内体分选复合体依赖和非依赖途径产生，其分泌受脑内Ras相关蛋白和可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体的调节。骨骼肌源性EVs被提示通过递送功能性分子（包括miRNAs和蛋白质）保护心肌细胞。骨源性EVs可能通过调节氧化应激和炎症改善CVD。抗阻训练已被证明可改变循环EV谱及其miRNA货物。运动介导的活性氧信号可能激活核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）并影响EV分泌，可能介导全身健康益处。然而，EV介导与EV非依赖机制对氧化还原平衡的相对贡献尚未量化，且各研究间缺乏标准化的ncRNA表征方法，使数据整合复杂化。
4.2.3 抗炎机制
炎症在CVD进展中具有双重作用。EV货物包括miRNAs、蛋白质和脂质，在免疫应答中发挥促炎和抗炎双重调节功能。证据表明运动可能部分通过改变循环EV组成和功能发挥抗炎效应。运动被报道可下调循环EVs中的miR-let-7c-5p，这可能上调金属蛋白酶组织抑制剂3并减少肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）等炎症因子，从而在临床前模型中帮助减轻动脉粥样硬化和血管炎症。运动还可能调节NF-κB信号，从而调控促炎细胞因子并间接影响抗氧化防御。然而，这些抗炎效应的现有证据主要来自临床前研究，凸显了开展良好对照的人体运动试验以确认其转化价值的必要性。
4.2.4 抗纤维化机制
心脏纤维化是心肌梗死后心室重塑的重要病理特征。运动也可能通过EV源性ncRNAs减轻心脏纤维化。有研究报告运动可上调内皮祖细胞源性EVs中的miR-126，这与通过转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3抑制减少心脏纤维化相关。运动还可能刺激心脏细胞（包括心肌细胞、成纤维细胞和内皮细胞）分泌EVs。临床前工作表明，其中miR-29b和miR-455通过结合其mRNA的3'非翻译区抑制MMP-9表达，从而减缓细胞外基质降解和纤维化进展。抗阻训练可能改变循环EV源性miRNA谱，例如miR-29家族可能通过靶向细胞外基质相关基因减弱纤维化。高强度间歇训练被报道可使循环EV源性miR-133a水平升高2至3倍，可能通过靶向结缔组织生长因子减少心脏纤维化。然而，大多数纤维化研究使用年轻健康动物，在老年或患病人群中是否发生类似的抗纤维化效应仍不清楚，而这正是心脏纤维化最具临床相关性的领域。
4.2.5 多机制协同网络
四种机制可能通过共享信号分子和转录因子汇聚。虽然运动源性EVs已知携带多种miRNAs，各自影响不同通路，但这些ncRNAs是否协同作用产生叠加效应仍是一个概念性假说而非经验证实的机制。运动介导的EVs还可能将miRNAs、蛋白质和脂质递送至非收缩器官，协调保护心血管系统的多组织反应。现有临床前数据提示，某些EV源性货物分子（包括miR-342-5p、miR-126和miR-29b）已在不同实验背景下被单独与PI3K/AKT、丝裂原活化蛋白激酶、NF-κB和TGF-β/Smad3等通路的调节相关联。研究人员提出这些级联反应可能汇聚形成协同心脏保护网络，但这仍是基于文献的概念框架而非已证实的因果调控网络，需要直接实验验证所提出的相互作用及其在体内的相对贡献。此外，运动相关因子鸢尾素可能与此类运动诱导的EV货物协同作用，但该假说尚未得到验证。
4.3 研究热点与未来方向
4.3.1 研究热点
4.3.1.1 EVs作为运动因子的递送载体
EVs在分析中的突出地位提示其作为运动因子递送载体的角色。其脂质双层、表面蛋白和货物组成可能共同构成其作为运动响应性递送载体的功能基础。运动可促进EV释放并上调EV标志物和骨骼肌相关miRNAs，可能调节骨骼肌增殖和分化。不同运动强度可能诱导内皮细胞、骨骼肌和脂肪组织释放EVs，这些EVs可能通过改变的货物组成发挥抗炎和抗氧化作用。
4.3.1.2 运动方式与差异化EV货物谱
不同运动方式可能诱导不同的EV货物谱。单次血流限制运动已被提示可改变循环EVs的表面标志物谱和miRNA货物，5个表面标志物和12个miRNAs在运动后发生显著变化，靶点预测和功能富集提示这些miRNAs主要与骨骼肌蛋白质代谢相关。在骨骼肌特异性Akt丝氨酸/苏氨酸激酶1转基因小鼠的抗阻训练模型中，生长中的肌肉分泌的EVs中miR-1、miR-133和miR-206升高，其中miR-206可能被内皮细胞摄取并上调血管生成相关转录本。有氧运动研究主要关注耐力训练对循环EV源性miRNAs的慢性适应性效应。有氧和抗阻训练可能在EV释放、miRNA种类和靶向通路方面存在差异，但缺乏直接比较。
4.3.1.3 运动介导EVs的器官间通讯网络
涉及器官间通讯和骨骼肌适应的聚类凸显了骨骼肌–心血管轴作为潜在研究范式。运动被提示促进心脏、肝脏、白色/棕色脂肪组织和神经系统释放因子。研究表明骨骼肌源性EVs、肌因子和miRNAs介导骨骼肌与心脏之间的通讯。肌因子如卵泡抑素样蛋白1、musclin、肌联蛋白和鸢尾素可能有助于心血管保护。运动介导的EVs是否参与其他器官串扰（如脂肪–心脏、肝脏–心脏或肠道–心脏轴）仍不清楚。
4.3.1.4 实验技术与方法学的标准化
突现分析中技术关键词的存在提示对机制验证的关注日益增加。然而，该领域面临EV分离纯化方法缺乏统一性、miRNA检测标准不一致以及数据处理流程异质性大等挑战。血液的复杂组成使EV分离复杂化。各研究在分离方法、表征策略和运动方案上的差异可能限制结果的可比性。国际细胞外囊泡学会于201<｜begin▁of▁sentence｜>#4、2018和2023年发布了《细胞外囊泡研究最低信息要求》指南以促进标准化和可重复性，但这些指南避免规定具体方法，允许实验室间差异。这种灵活性在科学上是合理的，但可能造成相当大的方法学异质性，使直接比较和数据整合复杂化。
4.3.1.5 从动物模型向人体临床验证的过渡
突现分析识别出多个转化研究关键词，提示转化应用是潜在趋势。目前大多数证据来自动物研究，人体研究仍然有限。现有的人体数据显示运动后循环EV浓度升高，这些来自血细胞、骨骼肌和其他运动相关器官的EVs携带生物活性货物，提示它们可能在运动期间介导组织间串扰。运动介导的EVs也已被证明可在体外保护心肌细胞。来自人诱导多能干细胞源性心肌细胞的EVs在缺氧应激下调节电生理特性。尽管人体研究和体外心肌细胞模型已提供初步证据支持运动介导EVs的心脏保护作用，但从动物模型向人体临床验证的转化仍处于早期阶段。
4.3.2 研究趋势
4.3.2.1 运动剂量与EV响应的定量关系
运动强度、频率和持续时间与循环EV源性ncRNAs表达谱之间的剂量–反应关系仍不清楚。新兴证据提示急性和慢性运动可能调节循环EVs的释放动力学和货物谱，但运动方案的差异使研究间的比较复杂化。未来需要大规模队列研究来构建运动剂量–EV响应模型，为优化个体化运动处方提供依据。
4.3.2.2 EV源性ncRNAs作为治疗靶点的临床转化
转化关键词提示向临床应用转变的趋势。运动介导的EVs可作为"运动模拟物"，为无法运动的患者提供无细胞治疗策略，通过促进EV分泌和组织间通讯发挥作用。运动介导EVs中的货物可能调节代谢和线粒体功能，可能改善心血管结局。间充质干细胞源性EVs与运动联合应用可能减轻缺血后炎症、氧化应激和凋亡，可能涉及细胞外信号调节激酶和AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路的抑制。
4.3.2.3 人工神经网络在运动处方优化中的应用
"人工智能"出现在关键词中提示计算方法正进入该领域。EV对运动的响应受年龄、性别、基础体能和遗传背景等多因素影响，传统统计方法可能不足以解析其复杂交互。一项研究整合了急性心肌梗死患者的转录组数据，采用最小绝对收缩和选择算子、随机森林和支持向量机递归特征消除进行特征选择，识别出6个EV相关诊断基因（包括S100钙结合蛋白A9、MMP-9和核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含吡啶结构域蛋白3），并构建了急性心肌梗死分类模型。受此类分析框架启发，人工神经网络可能为解构多维混杂变量和生成定量预测框架提供有用方法。
4.3.2.4 多机制协同网络的系统整合
聚类间的相互关联与所提出的多机制网络的整合性质一致。运动调控的miRNAs已被报道可靶向多条通路，包括PI3K/AKT、NF-κB、丝裂原活化蛋白激酶和TGF-β/Smad3，可能有助于抵抗凋亡、氧化应激、炎症和纤维化。未来研究可进一步探索这些通路间的串扰，并帮助识别共享的上游调控因子（如Nrf2和NF-κB）。
4.3.2.5 跨学科整合与技术驱动创新
双图分析中观察到的引用流提示从基础研究向临床应用转变的趋势。近期关键词趋势提示该领域可能正从心血管保护向多系统健康调节扩展。例如，"cancer"的出现提示运动源性EVs在肿瘤预防和治疗中的潜在应用，"body weight"的出现可能反映EVs在能量代谢和体重调节中的作用。未来研究可能连接生物力学、微流控、纳米医学、运动生理学和机器学习技术，跨学科整合可能有助于解码运动–EV剂量–反应关系并促进机制发现向临床干预策略的转化。
4.3.2.6 转化挑战与障碍
尽管转化应用兴趣日益增长，临床转化前仍存在若干显著挑战。将ncRNAs递送至靶组织具有挑战性，因为RNA分子通常不稳定、对核酸酶敏感，且因其大小和电荷而难以被内化。高效装载、生物分布控制和脱靶效应管理增加了额外复杂性。生产可扩展性是另一挑战，现有方法在保持批次间一致性和大规模良好生产规范合规性方面面临困难。自动化生物反应器系统显示出前景，但标准化大规模生产方案仍然稀缺。监管框架仍碎片化，缺乏全球协调统一的标准。
