《Frontiers in Oncology》：Elevated D-dimer levels in high-risk multiple myeloma patients: a systematic review and meta-analysis
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背景：多发性骨髓瘤（MM）患者表现出升高的血栓形成风险和异质性的疾病结局。D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，可作为反映高凝状态和疾病严重程度的生物标志物。本系统评价与荟萃分析比较了由不良预后特征（例如晚期ISS分期）或血栓事件定义的MM患者亚组与参考组之间的D
背景：多发性骨髓瘤（MM）患者表现出升高的血栓形成风险和异质性的疾病结局。D-二聚体是一种纤维蛋白降解产物，可作为反映高凝状态和疾病严重程度的生物标志物。本系统评价与荟萃分析比较了由不良预后特征（例如晚期ISS分期）或血栓事件定义的MM患者亚组与参考组之间的D-二聚体水平，并详细讨论了D-二聚体的整合如何重塑常规血栓预防策略以及升级经典预后分期工具（ISS、R-ISS、IMPEDE-VTE）。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library（2010年至2025年），纳入比较高危MM患者（定义为晚期ISS分期、发生静脉血栓栓塞（VTE）或作为死亡预测因子）与参考组之间血浆D-二聚体水平的研究。主要结局为D-二聚体水平的标准化均数差（SMD）。采用逆方差法进行随机效应荟萃分析。亚组分析检验了样本类型和检测方法学之间的差异。采用改编自ROBINS-I的领域评估偏倚风险。
结果：6项研究共纳入697例患者（高危组171例，参考组526例）。与参考组相比，高危MM患者的D-二聚体水平显著升高（SMD 1.60，95% CI 0.72–2.48，p<0.0001，I2=88.2%）。该效应在按样本类型（均为血浆：SMD 1.60，95% CI 0.72–2.48）和检测方法（免疫比浊法：SMD 1.59，95% CI 0.44–2.75；荧光免疫分析：SMD 1.64，95% CI 0.78–2.49）进行的亚组分析中保持一致。敏感性分析确认了结果的稳健性。漏斗图不对称性极小，但由于研究数量有限，未进行正式检验。
结论：具有不良预后特征或经历VTE的MM患者与较低风险人群相比，表现出显著升高的D-二聚体水平（SMD >1.5）。除确认统计学显著性外，研究结果为临床实践提供了可操作的见解：D-二聚体补充优化了基于ISS/R-ISS的风险分层工作流程，并改进了源自IMPEDE-VTE评分模型的个体化血栓预防方案。D-二聚体可作为MM风险分层的有用生物标志物，但仍需前瞻性验证研究。
1 引言
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞增殖性疾病，约占血液系统恶性肿瘤的10%。除骨破坏、贫血和肾功能损害外，MM患者还面临显著升高的血栓风险，静脉血栓栓塞（VTE）发生率为5%至20%。D-二聚体是纤维蛋白降解产物，可反映凝血激活和纤维蛋白转换。在癌症人群中，D-二聚体升高与VTE风险增加、疾病进展和死亡相关。目前MM预后评估采用国际分期系统（ISS）及其修订版（R-ISS），但这些系统未纳入凝血生物标志物。将D-二聚体整合入临床风险预测模型（如IMPEDE-VTE评分）可改善对最高危患者的识别。本系统评价与荟萃分析旨在综合比较高危（定义为不良预后特征、血栓事件或死亡预测）与参考MM患者组的D-二聚体水平，量化差异幅度并探讨其对临床工作流程的优化意义。
2 方法
2.1 方案与注册
本系统评价根据PRISMA 2020指南实施，预先制定了方案但未在PROSPERO前瞻性注册，此为方法学局限性。
2.2 文献检索策略
系统检索PubMed/MEDLINE、Embase、Web of Science Core Collection和Cochrane Library，时间范围为2010年1月1日至2025年3月1日。此外筛选了ClinicalTrials.gov并手工检索参考文献列表。检索词结合MeSH主题词和自由词。一项研究（Hussein 2020）通过引文检索获得。
2.3 纳入标准
采用PECOS框架。纳入成人MM患者，测量血浆或血清D-二聚体；研究须包含高危组与参考（较低危）组。高危定义为晚期ISS分期（ISS III）、发生VTE或死亡（死亡作为D-二聚体预测的结局）。样本量至少20例。排除病例报告、无对照研究、混合其他恶性肿瘤无法提取MM特异性数据、仅用于VTE诊断而非风险分层的研究，以及重复发表文献。
2.4 研究选择与数据提取
两名研究人员独立筛选标题、摘要和全文，分歧通过讨论或第三方解决。提取资料包括研究基本信息、患者特征、高危与参考组定义、D-二聚体测量细节（样本类型、检测方法、采样时间点）及各组D-二聚体水平。中位数和范围数据通过公式估算均数和标准差。
2.5 质量评估
采用改编自ROBINS-I的领域进行偏倚风险评估，涵盖混杂与参与者选择、暴露分类、缺失数据、结局测量和选择性报告。每个领域评为“低风险”“有一定问题”或“高风险”。
2.6 统计分析
以标准化均数差（SMD）为主要效应量。采用随机效应模型，逆方差法，DerSimonian-Laird估计器并应用Hartung-Knapp调整。计算I2、τ2及Cochran’s Q检验，并报告预测区间。预设亚组分析包括样本类型和检测方法。采用逐一剔除法进行敏感性分析。发表偏倚通过漏斗图视觉评估。
3 结果
3.1 研究选择
四个数据库检索共获得2134条记录，另15条通过引文检索获得。去除302条重复后剩余1847条。标题和摘要筛选排除1779条，68篇进入全文评审，最终6项研究纳入荟萃分析，共697例患者（高危组171例，参考组526例）。
3.2 研究特征
6项研究发表于2015年至2024年，来自中国（5项）和苏丹（1项）。设计包括病例对照、横断面和回顾性队列研究。样本量为20至272例。高危定义各异：ISS III对ISS I（2项）、VTE对无VTE（1项）、死亡对存活（1项）、MM患者对健康对照（1项）、治疗前D-二聚体异常对正常（1项）。所有研究均使用血浆样本；5项采用免疫比浊法，1项采用荧光免疫分析。随访时间从横断面评估至24个月不等。
3.3 偏倚风险评估
纳入研究在混杂和参与者选择领域多评为“有一定问题”或“高风险”，反映其观察性研究的固有局限性。暴露分类和结局测量领域多为“低风险”。总体以“有一定问题”为主，提示结果需谨慎解读。
3.4 主要结局：高危组与参考组D-二聚体水平
6项研究合并的高危MM患者D-二聚体水平显著高于参考组，SMD为1.60（95% CI 0.72–2.48，p<0.0001）。研究间异质性高（I2=88.2%，p<0.0001）。预测区间为?0.57至3.77，提示不同高危表型间存在效应差异。
3.5 亚组分析
按样本类型亚组：6项研究均为血浆样本，合并SMD为1.60（95% CI 0.72–2.48，I2=88.2%）。按检测方法亚组：免疫比浊法（5项）SMD为1.59（95% CI 0.44–2.75，I2=90.6%），荧光免疫分析（1项）SMD为1.64（95% CI 0.78–2.49）。组间差异无统计学意义（χ2=0.01，p=0.943），提示不同检测平台间结果一致。
3.6 敏感性分析
逐一剔除每项研究后，合并SMD范围为1.41至1.88，所有置信区间均不包含零且保持统计学意义（均p<0.05）。I2值范围为78.6%至90.6%，总体结论未改变，结果稳健。
3.7 发表偏倚评估
漏斗图视觉检查显示研究围绕合并效应呈合理对称分布，无明显发表偏倚或小研究效应。因研究数量较少（k=6），未进行Egger检验等正式统计检验。
4 讨论
本荟萃分析证实高危MM患者D-二聚体水平显著升高，合并SMD为1.60，属于大效应量。这一幅度超过许多已确立的癌症生物标志物（通常SMD 0.2–0.5）。不同高危定义（ISS III、VTE、死亡）下D-二聚体均一致升高，但生物学机制不同：ISS III主要反映肿瘤负荷驱动的慢性高凝，VTE反映急性血栓形成和纤溶激活，死亡则可能兼有两种机制。极端的异质性（I2=88.2%）主要来自临床和生物学多样性，而非检测方法差异。在临床转化方面，D-二聚体可补充ISS/R-ISS分期的静态局限，在同等级别患者中识别风险更高的亚群；同时可作为动态修正因子调整IMPEDE-VTE指导的血栓预防策略，例如低IMPEDE-VTE评分但D-二聚体升高者可考虑从阿司匹林升级为低分子肝素，中/高危者需延长抗凝覆盖时间。未来研究需区分D-二聚体预测VTE与反映肿瘤负荷/治疗反应的不同角色，并标准化采样时间点。
4.1 局限性
本分析存在多项局限性：纳入研究数量少（k=6），限制了亚组分析和发表偏倚检验的效能；所有研究均为观察性设计，存在混杂和选择偏倚；各研究的高危定义不一致，涵盖肿瘤负荷、血栓事件和死亡三类不同临床终点，导致无法针对单一不良结局提供精确效应量；不同研究间治疗方案的异质性（免疫调节药物较蛋白酶体抑制剂促血栓作用更强）未被充分分层；D-二聚体采样时间点缺乏标准化，可能混淆结果解读；方案未前瞻性注册；研究全部来自中国、苏丹或埃及，其结论向其他地区和人群推广需谨慎。
5 结论
本荟萃分析表明，具有不良预后特征或发生VTE的MM患者D-二聚体水平显著高于低危参考组（SMD 1.60，95% CI 0.72–2.48，p<0.0001）。该大效应量支持D-二聚体作为MM疾病严重程度和血栓风险分层的候选生物标志物。D-二聚体可作为辅助标志物细化ISS/R-ISS固定分期层内的风险分层，并作为动态修正因子调整IMPEDE-VTE评估中的抗凝强度与持续时间，从而个体化常规血栓预防策略。然而，研究间极高的异质性（I2=88.2%）提示患者基线特征、治疗计划、疾病分期构成和D-二聚体采样时间的不一致性需在未来研究中严格控制。目前证据仍限于观察性研究，尚不能推荐立即用于常规临床决策；需要前瞻性研究建立标准化D-二聚体临界值，并在不同人群中评估D-二聚体指导的管理策略。
