《Frontiers in Immunology》：Network biology to artificial intelligence: building the next generation of predictive drug discovery
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药物发现仍受高淘汰率、长周期以及将分子洞察转化为有效疗法能力有限的限制。尽管针对单个分子的还原论方法已带来变革性药物，但以患者为中心的成功治疗仍是重大挑战。越来越多证据表明，治疗结果来自复杂、动态且依赖背景的生物学网络。系统生物学提供了理解这些互作的框架，但其
药物发现仍受高淘汰率、长周期以及将分子洞察转化为有效疗法能力有限的限制。尽管针对单个分子的还原论方法已带来变革性药物，但以患者为中心的成功治疗仍是重大挑战。越来越多证据表明，治疗结果来自复杂、动态且依赖背景的生物学网络。系统生物学提供了理解这些互作的框架，但其预测能力受生物复杂性、机制知识不完整以及关联组学数据占主导的限制。人工智能（AI）近期进展，包括机器学习（ML）、深度学习（DL）与多模态基础模型（foundation models），为整合日益庞大且异质的生物医学数据、揭示复杂生物关系带来前所未有的机会。AI与系统生物学的融合，可为开发机制知情且可检验的预测模型提供框架，超越靶点识别，走向理解疾病机制、治疗反应与治疗失败。然而，机制整合不应被假定为普遍提升预测；其价值须在明确生物条件下，与适当匹配的数据驱动模型进行比较评估。最终，AI驱动的系统生物学方法有助于建立动态、患者特异的生物学系统计算表征，加速精准医学（precision medicine），并将药物发现从经验实验转向预测性、机制引导的治疗设计。
《Frontiers in Immunology》刊发的该文以网络生物学与人工智能（AI）融合为主线，回应当前药物发现高投入、高失败率与分子还原论局限。研究人员指出，传统靶向单个基因、蛋白或代谢物的策略虽产生激酶抑制剂、单克隆抗体等成功药物，但生物系统由高度互连的网络、反馈与涌现响应组成，单点扰动可跨层传播，导致疗效不足、毒性或人群转化失败。Torcetrapib 与 Rofecoxib 案例分别说明脱靶药理与生理网络失衡可致临床失败，因此疾病应被视为动态网络状态而非孤立分子异常。在此基础上，研究人员提出以 AI 为计算引擎、系统生物学为机制结构，构建可检验、可迭代、患者特异的预测性治疗设计框架，并最终走向生物数字孪生（biological digital twin）。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法如下：基于多组学（基因组、转录组、蛋白组、代谢组等）与电子健康记录、影像、化学结构数据的多模态整合；基础模型（foundation models）与自监督表示学习；图表示与检索增强框架；物理信息及灰箱模型（gray-box models）将机器学习（ML）与机制方程、符号回归结合；混合机器学习与机制药代动力学模型；器官芯片（organ-on-chip）等中间实验平台用于网络级预测验证。样本方面，文中未给出自有患者队列，主要依托公开基准数据集、文献中的临床试验案例与多中心异质人群证据进行论证。
系统生物学：概念强大但尚缺预测能力。研究人员通过综述定量建模与多组学整合现状，指出生物网络动态、非线性和背景依赖使模型常停留于描述而非预测；观察性组学多反映关联而非因果，驱动因子、下游后果与代偿反应难以区分。结论为系统生物学已有靶点优先、生物标志物发现等转化贡献，但仍缺可前瞻验证的机制模型。
人工智能：缺失的计算引擎？研究人员总结 ML 与 DL 可从高维异质数据中发现非线性关系，覆盖靶点识别、虚拟筛选、从头分子设计、毒性预测与患者分层；基础模型可从小分子帧与大规模分子库中学习可复用表示。结论为 AI 提升预测规模与分辨率，但高精度不等于机制理解，需系统生物学提供可检验的生物结构。
挑战与未来展望：迈向预测性与数字化药物发现。研究人员列明数据异质不完整、黑箱可解释性、实验临床验证、背景与不确定性、模型更新五大挑战，并提出五个研究问题：机制约束 AI 何时优于纯数据驱动；多模态中因果与关联如何区分；不确定性如何量化；生物数字孪生进入治疗决策前需何验证框架；网络模型能否跨患者预测治疗反应与失败。结论指向上下文感知、不确定性量化、实验反馈与分阶段验证。
迈向生物数字孪生。研究人员界定医学数字孪生并非患者计算复本，而是患者、数据连接、体内患者表示、接口及物理—虚拟同步的架构；在药物发现中可整合分子、细胞、实验与临床观测，模拟干预并由新观测更新模型，形成闭环。结论为其实现还需 AI 与系统生物学之外的新实验验证、互操作性与临床效用标准。
从经验药物发现到预测性治疗设计。研究人员强调把生物网络作为扰动与响应的预测模型，而非仅分析图示；AI 不只做模式识别，而与机制约束、因果关系和结构化知识融合；框架超越靶点发现与药物重定位，面向治疗反应、代偿通路、耐药、毒性和治疗适应。结论为建立计算与实验的智能反馈环，使药物发现由经验筛选走向理性、预测性、个性化治疗设计。
讨论部分总结：研究人员认为 AI 与系统生物学融合本身不代表自动进步，必须以比较、扰动与前瞻性评估证明价值；核心是把 AI 的可扩展性与系统生物学的机制结构结合，使模型从多模态数据学习并对生物扰动作出可检验预测。共享基准、因果与扰动验证、不确定性量化、实验反馈与前瞻临床评价是必要条件；若满足，可支撑预测性生物模型与患者特异数字孪生。
结论部分翻译：系统生物学与人工智能的融合是预测性药物发现中潜在重要的方法学进展，但其价值应通过严格的比较、扰动和前瞻性评估确立，而不能仅由概念上的互补性假定。核心机会是将人工智能的可扩展性同系统生物学的机制结构结合，开发能从多模态生物数据学习、并对生物扰动作出明确且可检验预测的模型；关键科学检验是此类模型是否在预测、因果推断、泛化与治疗决策上，相对适当匹配的数据驱动替代模型产生可证明的收益。实现这一点需要共享基准、因果与扰动验证、明确的不确定性量化、实验反馈和前瞻性临床评价。若能满足这些要求，AI 驱动的系统生物学可支撑日益预测性的生物模型，并最终支撑患者特异的数字孪生；从经验药物发现转向预测性治疗设计，不取决于 AI 或系统生物学单独作用，而取决于证明其整合在生物理解、预测性能与转化效用上产生可衡量收益。
