《Frontiers in Medicine》：Effectiveness and retention of certolizumab pegol and JAK inhibitors in rheumatoid arthritis: a multicenter retrospective study stratified by rheumatoid factor status
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背景：类风湿关节炎（RA）患者若类风湿因子（RF）水平较高，常表现为更高的炎症负担，并且对JAK抑制剂（JAKi）的反应可能降低。然而，既往研究表明，Certolizumab pegol（CZP）在不论RF水平如何的患者中均能提供相当的疗效。目的：根据基线RF
背景：类风湿关节炎（RA）患者若类风湿因子（RF）水平较高，常表现为更高的炎症负担，并且对JAK抑制剂（JAKi）的反应可能降低。然而，既往研究表明，Certolizumab pegol（CZP）在不论RF水平如何的患者中均能提供相当的疗效。目的：根据基线RF水平比较RA患者中CZP与JAKi的疗效和药物留存率，评估（a）6个月和12个月时疾病活动度的变化，（b）3年随访期间的药物留存率。方法：本多中心回顾性队列纳入了2010年至2024年间起始CZP或JAKi（baricitinib、filgotinib、tofacitinib、upadacitinib）治疗的RA患者。患者按基线RF水平（RF < 189 IU/mL和RF ≥ 189 IU/mL）进行分层。在基线、6个月和12个月时使用DAS28-ESR评估疾病活动度。药物留存率采用Cox回归模型分析，随访3年。采用逆概率治疗加权（IPTW）进行敏感性分析以校正基线差异，同时使用链式方程多重插补（MICE）和缺失非随机（MNAR）敏感性分析处理缺失数据和信息性缺失。结果：研究纳入370例RA患者（409次治疗事件：234例次CZP，175例次JAKi）。在RF ≥ 189 IU/mL的患者中，CZP在6个月和12个月时均与比JAKi更大的DAS28-ESR降低相关，其中12个月时的差异具有统计学显著性。相反，在RF < 189 IU/mL的患者中，JAK抑制剂组在6个月时观察到DAS28-ESR更大程度地降低。CZP还表现出显著更高的3年药物留存率。在IPTW加权分析中，在RF ≥ 189 IU/mL患者中，CZP与12个月时疾病活动度更大改善相关，且在该亚组中CZP的药物留存率数值上高于JAKi。然而，在MNAR敏感性分析下，12个月临床疗效差异不再具有统计学显著性。结论：本研究表明，CZP可能与高RF水平的RA患者在12个月时疾病活动度更大改善相关，尽管该发现在MNAR敏感性分析下不再具有统计学显著性，因此应谨慎解读。研究还观察到药物留存率有利于CZP的数值差异。这些发现强调了在选择治疗时考虑RF水平的潜在重要性，并有必要在前瞻性研究中进一步探讨。
论文解读：类风湿关节炎中Certolizumab pegol与JAK抑制剂按类风湿因子分层的疗效和药物留存率比较
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种以多关节炎症、关节损伤和功能障碍为特征的慢性自身免疫性疾病。类风湿因子（rheumatoid factor, RF）是针对免疫球蛋白G（IgG）Fc段的自身抗体，可形成免疫复合物并参与RA的炎症过程。既往研究显示，高RF水平与更严重的疾病活动度、更高的影像学进展风险和心血管风险相关，因此2022年欧洲风湿病学联盟（EULAR）更新建议将RF（特别是高水平RF）列为RA的不良预后因素。此外，RF可结合含Fc段的生物制剂，尤其是肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi），导致药物清除增加、疗效下降。Certolizumab pegol（CZP）是一种不含Fc段的聚乙二醇化TNFi，理论上其疗效不受RF影响。Janus激酶抑制剂（JAKi）是口服小分子靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARD），通过胞内阻断JAK信号通路发挥抗炎作用，同样不含Fc段。然而，高RF水平可能反映更高的炎症负担，可能影响JAKi疗效。目前尚无研究直接比较CZP与JAKi在高RF患者中的疗效和药物留存率。本研究旨在回答这一临床问题，论文发表于《Frontiers in Medicine》。
研究人员开展了一项西班牙14个风湿病中心参与的多中心回顾性队列研究，纳入2010—2024年间起始CZP或JAKi（baricitinib、filgotinib、tofacitinib、upadacitinib）治疗的RA患者，并按基线RF水平分为≥189 IU/mL和<189 IU/mL两层。研究主要比较两组在6个月和12个月时DAS28-ESR的变化，以及3年药物留存率。关键的技术方法包括：使用Cox回归分析药物留存率；采用逆概率治疗加权（IPTW）平衡基线协变量；采用链式方程多重插补（MICE）处理缺失数据；针对12个月DAS28-ESR的信息性缺失进行缺失非随机（MNAR）敏感性分析。最终分析纳入370例RA患者的409次治疗事件（CZP 234次，JAKi 175次）。
研究结果如下：
在人群描述方面，81.9%的患者为女性，平均年龄52.0岁，平均病程10.9年。与CZP组相比，JAKi组患者病程更长（14.1 vs 8.5年）、吸烟比例更高（45.1% vs 24.8%）、既往接受靶向合成或生物制品改善病情抗风湿药（ts/bDMARD）的比例更高（60.6% vs 45.7%），但两组基线DAS28-ESR相似。
在临床疗效方面，总体人群中，CZP与JAKi在6个月和12个月时DAS28-ESR降低幅度无显著差异。但在RF≥189 IU/mL的患者中，CZP在6个月和12个月时均显示出比JAKi更大的DAS28-ESR降低，其中12个月时差异达到统计学意义（-1.86 vs -1.33，p=0.039）。相反，在RF<189 IU/mL的患者中，JAKi组在6个月时DAS28-ESR降低更显著（-1.71 vs -1.31，p=0.018），12个月时差异未达统计学意义。
在药物留存率方面，CZP的3年药物留存率显著高于JAKi（总体53.9% vs 24.0%，p<0.001；HR=2.2）。在RF≥189 IU/mL亚组中，CZP留存率56.7% vs JAKi 13.9%（HR=2.9）；在RF<189 IU/mL亚组中，CZP留存率52.9% vs JAKi 27.3%（HR=2.0）。JAKi组因不良事件或不耐受停药的比例（40.5%）明显高于CZP组（25%）。
在IPTW加权敏感性分析中，RF≥189 IU/mL患者中，CZP在12个月时DAS28-ESR改善显著优于JAKi（β=-0.75，p=0.012）；RF<189 IU/mL患者中，JAKi在6个月时改善更显著（β=0.52，p=0.021）。IPTW调整后，RF<189 IU/mL组两药留存率相似（HR=1.11，p=0.616），而RF≥189 IU/mL组CZP留存率仍数值上更高（HR=1.65，p=0.080）。在MNAR敏感性分析中，高RF组12个月疗效差异虽然方向仍有利于CZP，但不再具有统计学显著性（β=-0.27，p=0.316）。
在讨论部分，研究人员指出，CZP在高RF患者中表现较好可能与其缺乏Fc段、避免RF介导的免疫复合物形成有关，但JAKi同样无Fc段，其在高RF患者中疗效较低的具体机制尚不明确，可能与高RF患者TNF驱动的炎症表型更突出有关。这是首个直接比较CZP与JAKi在高RF患者中疗效和留存率的研究，其结果具有假设生成意义，但不足以改变临床推荐。药物留存率受多种因素影响，如医生处方习惯、安全性担忧、患者偏好等。JAKi组停药原因中不良事件比例较高，且JAKi上市较晚以及安全性警告可能影响其留存率。研究局限性包括：回顾性设计、潜在混杂、缺失数据（如糖皮质激素使用信息缺失>70%）、JAKi不同药物合并分析、高RF亚组样本量较小等。结论认为，CZP可能与高RF RA患者12个月时疾病活动度更大改善相关，但这一发现在MNAR敏感性分析下不再显著，需谨慎解读；药物留存率存在有利于CZP的数值差异。这些发现提示RF水平可能有助于治疗选择，但需要前瞻性研究验证。
