《Frontiers in Oncology》：Characterizing bleeding adverse events associated with BCR-ABL tyrosine kinase inhibitors: insights from FAERS reports
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摘要
背景：出血是与BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相关的一种潜在严重但未得到充分认识的不良事件。尽管这些药物的血液学毒性和心血管毒性已被广泛研究，但在真实世界中与出血相关不良事件的范围和特征仍未完全阐明。本研究旨在利用美国食品药品监督管理局不良事
摘要
背景：出血是与BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相关的一种潜在严重但未得到充分认识的不良事件。尽管这些药物的血液学毒性和心血管毒性已被广泛研究，但在真实世界中与出血相关不良事件的范围和特征仍未完全阐明。本研究旨在利用美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）的数据，表征与五种BCR-ABL TKIs相关的出血不良事件信号。
方法：研究人员开展了一项基于FAERS数据的药物警戒研究，覆盖2004年第一季度至2026年第一季度的数据。研究人员识别了以伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、普纳替尼和博舒替尼作为主要可疑药物的报告。研究人员使用《监管活动医学词典》（MedDRA）首选术语（PTs）筛选出血相关不良事件。研究人员采用报告比值比（ROR）方法进行不成比例分析，以检测潜在的出血信号。研究人员进一步评估了人口统计学特征、临床结局以及出血相关信号在各系统器官分类（SOCs）中的分布。
结果：在20,326,782份去重后的FAERS报告中，研究人员识别出124,797份涉及BCR-ABL TKIs的报告，其中包含3,648例出血病例和121,149例非出血病例。与非出血报告相比，出血报告与更高的住院比例（19.8%对比14.4%）和危及生命结局比例（2.7%对比1.5%）相关。研究人员在五种研究药物中共检测到64个阳性出血相关信号。胃肠系统疾病、神经系统疾病和眼部疾病是最常涉及的器官系统。消化道出血、脑出血和眼出血是多种TKIs中反复检测到的信号。研究人员为达沙替尼识别出多个胃肠道出血相关信号，包括出血性小肠结肠炎（ROR = 28.98），而为伊马替尼检测到涉及多个器官系统的多个出血相关PTs。此外，几个罕见PTs显示出升高的不成比例估计值，尽管这些发现基于相对较少的报告数量。
结论：与BCR-ABL TKIs相关的出血不良事件涉及多个器官系统，涵盖广泛的临床表现谱。胃肠道、神经和眼部出血事件占检测到信号的大多数。这些发现为BCR-ABL TKIs相关出血不良事件的特征提供了真实世界证据，并可能有助于药物警戒监测、个体化安全管理以及TKI治疗期间出血毒性的未来研究。
**BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂相关出血不良事件的药物警戒研究解读**
**一、研究背景与目的**
BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的问世彻底改变了慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的治疗格局。自第一代BCR-ABL TKI伊马替尼问世以来，CML已从一种致命性血液恶性肿瘤转变为可控的慢性疾病，显著改善了患者的长期生存和生活质量。为克服伊马替尼的耐药和不耐受，第二代TKIs（达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）以及第三代TKI普纳替尼相继被开发并在临床实践中广泛应用，成为CML和Ph+ALL个体化治疗的基石。
然而，尽管这些药物具有显著的疗效，BCR-ABL TKIs仍与一系列广泛的不良事件相关，这些不良事件可能影响治疗依从性和临床结局。其中，出血并发症是一个临床上重要但常常未得到充分认识的安全性问题。既往研究已报道接受BCR-ABL TKIs的患者（尤其是接受达沙替尼的患者）出现从轻度黏膜皮肤出血到严重消化道及颅内出血的各类出血事件。其潜在机制涉及多因素，可能包括血小板减少症、血小板功能障碍、内皮损伤和凝血异常。在某些情况下，出血事件可能导致住院、治疗中断、剂量减量甚至死亡，凸显了加强药物警戒和风险评估的必要性。
尽管个别BCR-ABL TKIs相关的出血事件已在临床试验、观察性研究和病例报告中被描述，但在真实世界临床实践中，对不同BCR-ABL TKIs出血相关不良事件谱的综合评估仍然有限。此外，涉及不同器官系统的出血表现谱尚未利用大规模药物警戒数据进行系统表征。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）是全球最大的自发报告数据库之一，为检测上市前临床试验可能无法完全捕捉的罕见、严重和意外药物不良反应提供了宝贵资源。
因此，本研究旨在利用FAERS数据库全面表征与五种BCR-ABL TKIs（伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和普纳替尼）相关的出血不良事件，评估人口统计学特征、临床结局和不同器官系统的出血信号谱，为TKI治疗期间的出血风险评估、药物警戒监测和个体化安全管理提供真实世界证据。
**二、主要技术方法**
研究人员开展了一项基于FAERS数据库的药物警戒研究，数据涵盖2004年第一季度（2004Q1）至2026年第一季度（2026Q1）。研究人员从FDA网站下载季度FAERS数据集并进行整合，使用R软件（版本4.2.3）进行数据管理和统计分析，通过PRIMARYID和CASEID关联DEMO、DRUG、REAC、THER和OUTC表。按照FDA推荐程序进行去重处理。不良事件根据《监管活动医学词典》（MedDRA，版本28.1）编码，并使用首选术语（PTs）和系统器官分类（SOCs）进行标准化。研究人员通过预设的出血相关关键词筛选PTs，并由两名研究者独立审查以确保临床相关性。以报告比值比（ROR）作为主要不成比例测量指标，阳性信号定义为报告数≥3、ROR>1且95%置信区间下限>1。此外，研究人员还应用了比例报告比值比（PRR）、贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩器（MGPS）三种补充算法验证信号稳健性。
**三、研究结果**
**3.1 出血不良事件筛选**
研究人员共检索到2004Q1至2026Q1期间24,389,966份FAERS报告，去重后剩余20,326,782份唯一报告。其中124,797份涉及五种BCR-ABL TKIs。基于预定义的出血相关MedDRA PT列表，研究人员识别出3,648份出血报告和121,149份非出血报告。
**3.2 人口统计学和临床特征**
出血与非出血报告在性别、年龄、体重、报告者类型和严重临床结局方面存在显著差异（均P < 0.001）。男性患者占出血报告的50.3%（非出血报告为47.8%），65-85岁患者分别占24.5%和19.2%。在临床结局方面，出血报告中住院（19.8%对比14.4%）和危及生命事件（2.7%对比1.5%）的报告频率高于非出血报告，而死亡结局在两组间相似（22.3%对比22.2%）。
**3.3 出血事件在SOCs中的分布**
出血事件涉及多个器官系统，其中胃肠系统疾病、神经系统疾病和眼部疾病是最常涉及的SOCs。胃肠系统疾病中常见的PTs包括消化道出血、便血、呕血、黑便和胃出血；神经系统疾病主要以脑出血和颅内出血为代表；眼部疾病包括眼出血、结膜出血和视网膜出血。此外，肝胆系统疾病、肌肉骨骼及结缔组织疾病、良性、恶性及未明确肿瘤等SOCs包含的PTs较少，但表现出相对较强的不成比例信号。
**3.4 各BCR-ABL TKI的出血信号谱**
研究人员在五种BCR-ABL TKIs中共检测到64个阳性出血相关信号。伊马替尼占比最大（41/64，64.1%），其次为达沙替尼（13/64，20.3%）、尼洛替尼（7/64，10.9%）、普纳替尼（2/64，3.1%）和博舒替尼（1/64，1.6%）。伊马替尼在13个SOCs中产生41个阳性信号，常见信号包括消化道出血（n = 329，ROR = 1.40）、便血（n = 202，ROR = 1.32）和脑出血（n = 230，ROR = 2.32）；多个罕见PTs显示出较高的不成比例估计值，如骨出血（ROR = 21.32）、角膜出血（ROR = 19.42）和肿瘤出血（ROR = 9.96）。达沙替尼产生13个阳性信号，出血性小肠结肠炎显示出显著升高的不成比例估计值（n = 46，ROR = 28.98）。尼洛替尼产生7个阳性信号，涉及胃肠道、神经系统、眼部和肝胆系统疾病，其中出血性肝囊肿基于仅3份报告显示较高的ROR值（ROR = 21.89）。普纳替尼和博舒替尼分别产生2个和1个阳性信号。消化道出血、脑出血和眼出血是多种BCR-ABL TKIs中反复检测到的PTs。四种不成比例算法的一致性结果见补充材料。
**四、讨论与结论**
**4.1 讨论总结**
在这项基于FAERS数据库的大规模药物警戒研究中，研究人员系统表征了五种BCR-ABL TKIs相关的出血不良事件信号，共识别出64个涉及多个器官系统的阳性信号。在124,797份BCR-ABL TKI相关报告中，出血报告占2.92%。出血报告中住院和危及生命结局的报告频率高于非出血报告，但研究人员指出这些差异应被视为描述性报告模式，而非出血本身导致更严重临床结局的证据，因为FAERS存在混杂因素、差异报告、临床信息不完整等问题。既往研究支持达沙替尼相关的出血表型，一项138例CML患者的队列研究显示23%的患者发生出血，其中胃肠道出血占81%，血小板减少症和晚期疾病是重要危险因素。达沙替尼除抑制BCR-ABL外还抑制多种Src家族激酶，而Src家族激酶在血小板活化、内皮完整性和血管通透性中发挥重要作用，因此达沙替尼相关出血可能涉及超越血小板减少症之外的机制。此外，既往研究已证明伊马替尼和达沙替尼可通过损害花生四烯酸和肾上腺素介导的血小板聚集诱导可逆性血小板功能障碍。本研究与日本不良事件报告数据库（JADER）研究结果一致，该研究识别到达沙替尼和伊马替尼的显著胃肠道出血信号（校正后ROR分别为8.02和1.81）。研究人员强调，基于少量报告的罕见信号应谨慎解读，信号放大可能发生于罕见不良事件仅被报告数次的情况，导致不成比例估计值不稳定。
**4.2 研究结论翻译**
本研究利用FAERS数据库的真实世界数据，全面表征了与五种BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂相关的出血不良事件信号。研究人员共识别出64个阳性出血信号，涉及多个器官系统和临床表现。胃肠道、神经系统和眼部出血事件占检测到信号的大多数。尽管自发报告数据无法建立因果关系和比较风险，但本研究发现扩展了当前关于BCR-ABL TKIs出血安全谱的知识，并为药物警戒实践提供了有价值的证据。需要持续监测和进一步的临床研究，以更好地理解BCR-ABL TKI治疗期间出血相关不良事件的机制、危险因素和临床影响。
