《Frontiers in Oncology》：Efficacy and safety of neoadjuvant immune checkpoint inhibitors combined with chemotherapy in locally advanced hypopharyngeal squamous cell carcinoma: a retrospective analysis
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目的：评估局部晚期（Ⅲ–ⅣA期）下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC）患者接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）的疗效与安全性。方法：对2021年1月至2023年5月厦门大学附
目的：评估局部晚期（Ⅲ–ⅣA期）下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC）患者接受新辅助PD-1抑制剂联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）的疗效与安全性。方法：对2021年1月至2023年5月厦门大学附属第一医院确诊的75例局部晚期下咽癌进行回顾性分析。所有患者均接受至少2个周期新辅助免疫化疗，随后行根治性手术及辅助放疗。评估客观缓解率（objective response rate，ORR）、主要病理缓解（major pathological response，MPR）、病理完全缓解（pathological complete response，pCR）、保喉手术率、无进展生存（progression-free survival，PFS）及安全性。结果：75例患者中，ORR为77.3%（58/75），MPR率为78.7%（59/75），标准pCR率（原发灶+淋巴结）为17.3%（13/75），原发灶pCR率为26.7%（20/75），保喉手术率为86.7%（65/75）。中位随访26个月时，12个月和24个月总生存（overall survival，OS）率分别为93.3%和76.0%，PFS率分别为92.0%和76.0%。MPR组PFS显著优于非MPR组（HR=0.052，95% CI：0.019–0.140，P<0.001），24个月PFS率分别为89.7%和12.5%。ORR组PFS也显著优于非ORR组（HR=0.29，95% CI：0.13–0.66，P=0.003），24个月PFS率分别为86.2%和41.2%。影像学与病理学评估一致性为中等（κ=0.417，P<0.001）。安全性良好，未观察到3–5级治疗相关不良事件。结论：新辅助PD-1抑制剂联合化疗在局部晚期下咽癌中可诱导显著影像学与病理学缓解，提高保喉手术率与PFS，且安全性良好；病理学评估（尤其MPR）可为影像学评估提供补充预后信息。该方案短期疗效与保喉获益可观，需进一步前瞻性验证。
论文解读：《Frontiers in Oncology》发表局部晚期下咽鳞状细胞癌新辅助免疫化疗回顾性研究
研究背景方面，下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma，HPSCC）是头颈部恶性肿瘤中侵袭性最强的亚型之一，局部晚期病例（Ⅲ–ⅣA期）传统治疗常需全喉切除，会明显损害患者生活质量。尽管采用根治性手术、放疗及铂类同步放化疗等多学科综合治疗，仍有约半数患者发生局部复发或远处转移，中位总生存不足12个月，五年总生存率仅约28%–35%。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）通过阻断PD-1/PD-L1信号轴重塑肿瘤微环境，在实体瘤治疗中已成为范式转变的关键驱动；KEYNOTE-048、KEYVENT-689等研究为将免疫治疗前移至新辅助阶段提供了理论依据。因此，研究人员开展该项研究，以评估新辅助PD-1抑制剂联合白蛋白紫杉醇+顺铂在局部晚期下咽癌中的疗效、保喉价值与安全性。
研究人员开展的研究为：厦门大学附属第一医院2021年1月至2023年5月连续纳入75例AJCC第8版Ⅲ–ⅣA期下咽鳞癌患者，均接受至少2周期新辅助PD-1抑制剂（替雷利珠单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗或纳武利尤单抗，200 mg每3周）联合白蛋白紫杉醇（260 mg/m2）+顺铂（75 mg/m2），之后行根治性手术与辅助放疗；高危病理特征者加同步铂类化疗。研究人员得出核心结论：该方案客观缓解率高，MPR率高，保喉手术率高，短期生存可观，且未发现3–5级治疗相关不良事件；MPR和ORR均可预测PFS，病理评估较影像评估更具补充预后价值。该研究意义在于为局部晚期下咽癌保喉与降期治疗提供了单中心真实世界证据，并为后续前瞻性、多中心随机对照试验奠定了基础。
主要关键技术方法概括：本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于厦门大学附属第一医院连续就诊且接受新辅助治疗的Ⅲ–ⅣA期下咽鳞癌患者，经筛选后75例进入分析。研究人员采用RECIST 1.1进行影像学客观缓解评价；术后由盲态病理医师按残留活肿瘤细胞比例定义pCR（无活肿瘤细胞）与MPR（原发灶活肿瘤细胞≤10%）；PD-L1联合阳性分数（combined positive score，CPS）采用22C3检测平台评估；为避免永恒时间偏倚，MPR相关PFS采用以手术日为起点的界标分析；生存分析用Kaplan–Meier法与log-rank检验，放射与病理一致性用Cohen’s Kappa。
研究结果如下。
3.1 患者基线特征：通过基线表与流程图分析，75例中位年龄62岁，男性占97.3%，Ⅲ期36.0%、ⅣA期64.0%；四种PD-1抑制剂均有使用，CPS≥20者占40.0%；结果表明队列以男性、吸烟饮酒相关局部晚期下咽癌为主，各治疗亚组分布均衡。
3.2 新辅助疗效：按RECIST 1.1与术后病理评估，ORR为77.3%，MPR为78.7%，标准pCR为17.3%，原发灶pCR为26.7%，保喉手术率86.7%；IPR组全喉切除比例最高。结论为该方案可带来深部肿瘤退缩并支持保喉手术。
3.3 影像与病理反应一致性：以病理为金标准计算Kappa，结果为0.417（P<0.001），呈中等一致。结论为RECIST 1.1只能反映肿瘤径线变化，不能区分坏死、纤维化与活肿瘤，病理评估不可或缺。
3.4 生存分析：中位随访26个月，全队列12个月OS 93.3%、24个月76.0%，12个月PFS 92.0%、24个月76.0%，中位OS/PFS均未到达。3.4.1 总生存结果：全队列短期生存优于历史常规治疗数据。3.4.2 按ORR分层：ORR组中位PFS未到达，非ORR组19.5个月，24个月PFS 86.2%对41.2%（P=0.002）；放射学缓解可预测预后。3.4.3 按MPR分层：MPR组24个月PFS 89.7%，非MPR组仅12.5%（P<0.001），非MPR组中位PFS 14.5个月；病理缓解是更强预后因子。需注意ORR分析以治疗起始为起点，MPR分析以手术日为起点，两HR不可直接比较。
3.5 安全性评估：无3–5级治疗相关不良事件；常见1–2级事件为脱发100%、皮疹/瘙痒60%、疲乏40%、恶心呕吐33.3%，肝毒22.7%、甲状腺功障8.0%等；术后咽皮瘘2例、肺部感染3例均保守治疗恢复。结论为该新辅助方案耐受性良好。
讨论部分总结：研究人员指出，本方案ORR、MPR、pCR均高于传统TPF诱导化疗历史基准，与近期新辅助免疫化疗文献趋势一致；影像与病理中等一致说明单靠CT/MRI会低估真实病理缓解，术后标本量化残存活肿瘤细胞更有预后价值。PD-L1 CPS在本回顾性小样本中未显示明确分层作用，可能与肿瘤异质性、免疫微环境、样本量及术后放疗稀释效应有关。研究局限为单中心、无同期对照、样本量中等、随访尚短、缺乏吞咽/发音功能评估；结论应视为假设生成，需前瞻多中心随机试验验证。
结论部分翻译：综上所述，新辅助PD-1抑制剂联合化疗可在局部晚期下咽癌患者中诱导显著影像学与病理学缓解，有效提高保喉手术率与无进展生存，并显示良好短期疗效及喉器官保留优势。未来仍需开展更大规模、前瞻性、随机对照且延长随访的研究，以进一步验证该策略的确定性生存获益。
