《Frontiers in Aging Neuroscience》：Sleep–neuroinflammation interactions in Alzheimer’s disease: a systematic review of biomarker pathways
摘要
尽管睡眠紊乱日益被认为与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）相关，但睡眠生理、神经炎症与AD相关病理之间的机制性相互作用尚未完全阐明。睡眠中断究竟是促进神经退行性变，还是仅仅反映早期病理过程，这一问题仍在争论中。本系统综述依照PRISMA-2020指南开展，旨在整合客观测量的睡眠改变、胶质细胞激活与AD相关结局之间的现有证据。研究人员对PubMed、Scopus、EMBASE和Web of Science进行了全面检索（时间范围：2000年1月–2026年6月），共纳入符合预设纳入标准的40项原始研究。这些研究包含客观睡眠评估（多导睡眠监测、脑电图、体动记录仪或实验性睡眠操纵）、神经炎症或胶质细胞标志物的直接评估，以及淀粉样蛋白-β（amyloid-β, Aβ）、tau病理、神经退行性变和认知功能的评估。人体研究表明，慢波睡眠受损、睡眠碎片化及快速眼动（REM）睡眠失调与神经炎症及AD相关病理有关。进一步的机制性见解来自实验动物及转化研究，这些研究显示睡眠剥夺或睡眠中断可增强小胶质细胞激活、星形胶质细胞反应性以及AD相关蛋白的积累。然而，目前将睡眠生理、中枢神经炎症指标与人类多模态AD生物标志物相整合的前期工作仍然有限。现有证据支持睡眠中断与AD病理之间存在生物学上合理且可能双向的关系，同时也凸显了转化研究方面的重大空白。未来需开展纵向及干预性研究，以阐明因果关系，并确定靶向睡眠生理是否能够有效影响疾病轨迹。
1 引言
过去数年，人们对睡眠在阿尔茨海默病（AD）中作用的认知发生了深刻变化。睡眠问题不再仅仅被视为继发症状，而是越来越多地被认为与疾病发生和进展密切相关。越来越多的数据表明，慢波睡眠（slow-wave sleep, SWS）中断、昼夜睡眠–觉醒周期失调及慢性睡眠缺失可能促进与神经退行性变相关的分子和细胞过程。这些改变与炎症激活和清除机制受损有关，可能促进淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白的积累，并影响突触功能和认知稳定性。
在生理条件下，睡眠在支持间质溶质和代谢废物的清除方面发挥重要作用。在慢波睡眠期间，类淋巴流动促进脑脊液与间质液之间的交换，促进Aβ和tau等蛋白的清除。尽管人体证据仍属间接且不断演进，但该过程的破坏已被认为与清除效率降低以及氧化和炎症应激增加有关。小胶质细胞和星形胶质细胞作为大脑的主要免疫效应细胞，可能通过激活和稳态功能改变来应对这种失衡，释放细胞因子并改变突触微环境。
与此同时，慢性睡眠缺失和昼夜睡眠–觉醒周期紊乱似乎会干扰免疫–代谢信号传导。实验研究表明，长时间觉醒可增强小胶质细胞敏感性和细胞因子释放，尤其是IL-1β、IL-6和TNF-α，而这些细胞因子本身已知可影响睡眠调节。昼夜节律时钟的失调进一步改变参与免疫控制和能量平衡的基因表达，从而导致持续的低度炎症状态。
总体而言，这些证据支持睡眠与神经炎症之间可能存在双向相互作用，且这种作用可能始于AD临床症状出现之前。理解这些系统如何相互影响，有助于识别早期生物标志物，并加深对AD病理生理最早阶段的认识。整合电生理、分子和神经影像生物标志物，可进一步阐明睡眠结构改变如何反映神经炎症过程和AD相关病理的演变。
既往综述已分别涉及睡眠–AD关系的各个方面，包括疾病机制、神经炎症和分子途径，以及睡眠特征与AD生物标志物之间的关联。在此基础上，本系统综述整合了实验、转化和人体研究的证据，以共同评估客观测量的睡眠紊乱、中枢神经系统相关的神经炎症和胶质细胞生物标志物，以及AD相关病理结局。具体而言，本综述聚焦于中枢神经免疫机制，包括胶质细胞激活、脑脊液生物标志物、基于神经影像的标志物以及脑组织来源的炎症指标，而不单独涉及外周炎症标志物。这种整合方法能够对现有证据进行批判性评估，识别当前转化研究中的空白，并突出未来纵向和干预性研究的优先方向。
2 方法
2.1 检索策略、研究选择与数据提取
本系统综述旨在整合关于客观测量的睡眠结构病理改变、神经炎症与AD之间关系的证据，特别关注胶质细胞激活和AD相关病理结局。本工作按照PRISMA 2020指南作为系统综述开展。研究人员在PubMed、Scopus、EMBASE和Web of Science中进行了全面文献检索，以识别2000年1月至2026年6月间发表的涉及睡眠紊乱、神经炎症与AD关系的文章。检索策略在标题/摘要字段中组合了以下术语：（“sleep” OR “sleep disturbance” OR “insomnia” OR “circadian rhythm” OR “slow-wave sleep”）AND（“Alzheimer’s disease” OR “dementia” OR “amyloid beta” OR “tau”）AND（“neuroinflammation” OR “microglia” OR “astrocytes” OR “inflammatory markers”）。系统综述方案已在PROSPERO数据库中注册（PROSPERO ID 1365834，网址：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO，编辑日期：2026年4月10日）。最后一次检索于2026年6月10日进行。所有检索到的记录导出至Rayyan，并在标题/摘要审阅前通过自动和手动筛选相结合的方式去除重复记录。
研究选择过程总结于PRISMA-2020流程图（图1）。通过数据库检索共识别1,550条记录。去除重复记录后，筛选了675条记录，评估了272篇全文文章的合格性。232项研究因不符合预设纳入标准而被排除。最终纳入40项原始研究（9项人体研究，30项动物研究，1项混合/转化研究）进行定性综合。
合格性标准依据PICOS框架定义。研究对象包括AD连续谱上的人体参与者，以及与AD病理相关的动物和转化模型。关注的暴露为客观测量的睡眠结构或实验性睡眠操纵，包括多导睡眠监测、脑电图、体动记录仪、睡眠剥夺、睡眠限制、睡眠碎片化和昼夜节律紊乱范式。对照组包括健康对照、正常睡眠条件或研究特异性对照组（如可用）。关注的结局包括中枢或中枢神经系统相关的神经炎症生物标志物、胶质细胞标志物、AD相关生物标志物（包括Aβ和tau指标）、神经退行性结局以及与AD相关的认知指标。合格的研究设计包括原始观察性、实验性、转化性和临床前研究。
在本综述中，中枢/中枢神经系统相关的神经炎症或胶质细胞生物标志物被操作性地定义为直接反映中枢神经系统内神经免疫活性或胶质细胞反应的指标。这些指标包括脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）生物标志物（如GFAP、YKL-40/CHI3L1、sTREM2和炎症介质）、基于神经影像的胶质细胞激活标志物（如TSPO-PET），以及实验模型中脑组织来源的小胶质细胞或星形胶质细胞激活和中枢炎症信号指标。同时报告中枢和外周炎症标志物的研究仅在可获得中枢神经系统相关指标时被视为合格；仅含外周标志物的数据被单独提取，但不足以为纳入提供充分依据。
两位审稿人（AC和ABT）独立筛选标题和摘要的相关性。有关研究合格性的分歧通过讨论和共识解决，必要时涉及第三和第四位审稿人（CL和LS）。随后根据预设纳入标准评估潜在合格研究的全文。
研究纳入标准如下：1）原始研究文章；2）客观评估或实验性操纵睡眠；3）直接评估中枢神经炎症或胶质细胞标志物；4）评估AD相关结局；5）英文语言。研究若仅在背景信息中提及睡眠、仅在外周评估神经炎症、未评估AD相关结局或非原始研究，则被排除。
鉴于研究设计、人群和结局的异质性，未进行定量荟萃分析。研究结果采用按证据来源（人体、动物和转化研究）分层的结构化方法进行综合。
偏倚风险评估根据研究设计进行。人体观察性研究使用纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行评估，而动物和转化研究使用SYRCLE偏倚风险工具进行评估。根据总体评估，研究被分为低、中或高偏倚风险。详细结果见补充表S2、S3。偏倚风险评估由两位审稿人（AC和ABT）独立进行，分歧通过共识解决。
最终分析共纳入40项原始研究，包括人体、动物和混合转化证据。鉴于研究设计和结局的异质性，结果按证据水平分为三个主题部分：睡眠中断与胶质细胞及昼夜节律过程相联系的机制途径（3.1）；连接睡眠紊乱与淀粉样蛋白–tau病理的实验证据（3.2）；以及探讨客观睡眠指标、神经炎症标志物与AD相关生物标志物关联的人体研究（3.3）。
3 结果
3.1 机制途径：胶质细胞、昼夜节律调节与睡眠
睡眠中断、胶质细胞激活与AD之间的关系已在实验和临床研究中得到广泛探讨。慢性睡眠中断可导致胶质细胞功能发生深刻改变，尤其是小胶质细胞和星形胶质细胞，它们是神经炎症和神经退行性变中的关键参与者。
在动物模型中，睡眠缺失可诱导小胶质细胞激活，从而形成加剧蛋白质病变（包括Aβ和tau）的炎症环境。具体而言，在P301S和PS19 tau模型中，睡眠碎片化已被证明可增强tau磷酸化和传播，同时伴随皮层和海马中小胶质细胞反应性增加。这些发现表明，睡眠紊乱可能通过调节胶质细胞活性和炎症反应来加剧tau病理（AD的标志性特征）。
除小胶质细胞外，星形胶质细胞也参与大脑对睡眠缺失的反应。在慢波睡眠期间，星形胶质细胞支持类淋巴系统清除代谢废物（包括Aβ和tau）。慢性睡眠剥夺会损害这一清除机制，减少脑脊液（CSF）与间质液的交换，并促进神经毒性蛋白的积累。近期证据进一步表明，水通道蛋白-4的恢复或受体调节可能部分逆转睡眠限制诱导的类淋巴功能障碍和认知损伤，突出了睡眠依赖性清除途径的治疗相关性。支持星形胶质细胞在睡眠依赖性神经保护中的核心作用，星形胶质细胞活性的光遗传学调节恢复了实验模型中的慢波振荡动力学，并减轻了AD相关病理改变，进一步强化了星形胶质细胞功能、睡眠生理和神经退行性变之间的联系。因此，睡眠中断不仅导致小胶质细胞激活，还会损害星形胶质细胞功能，二者共同加速神经退行性变。
昼夜节律调节进一步调节胶质细胞反应性和淀粉样蛋白动力学。特别是，实验性抑制REV-ERB核受体（昼夜节律转录的关键调节因子）可刺激5XFAD小鼠小胶质细胞对Aβ的清除并减少斑块沉积，支持了时钟基因信号与小胶质细胞功能之间的机制联系。额外的机制证据表明，APP介导的细胞内信号可挽救AD小鼠模型中的睡眠障碍和血脑屏障渗漏，提示淀粉样蛋白相关途径、睡眠调节和神经血管完整性之间存在直接相互作用。
此外，实验动物研究表明，昼夜节律失调会加剧炎症状态和神经炎症基因表达。昼夜睡眠–觉醒周期的紊乱确实与促炎细胞因子和神经炎症标志物水平升高有关，提示维持昼夜节律对齐可能对预防或减轻神经退行性过程至关重要（图2）。
3.2 睡眠紊乱、淀粉样蛋白–tau病理与免疫激活
在纳入的实验研究中，睡眠紊乱（主要通过睡眠剥夺、睡眠限制或慢性睡眠碎片化范式诱导）始终与AD相关病理过程的加剧相关。来自转基因模型的证据表明，睡眠紊乱可促进Aβ积累和tau相关病理，多项研究显示，慢性睡眠中断后斑块负担增加、神经炎症反应增强以及神经退行性变化加速。近期发现进一步提示性别特异性易感性的存在，慢性睡眠剥夺在雄性和雌性模型中对AD相关病理变化的加速作用存在差异。
睡眠碎片化作为一个特别相关的机制出现。它与淀粉样蛋白负担增加以及与神经退行性变共享的分子途径激活有关。重要的是，来自年轻野生型小鼠的证据表明，即使在没有既定AD病理的情况下，慢性睡眠碎片化也可能诱导神经炎症和认知改变，支持持续性睡眠紊乱在早期神经退行性过程中可能发挥促成作用。与此同时，夜间弱光暴露等环境昼夜节律应激源已被证明可促进APP敲入模型中的神经炎症和AD样神经病理变化，进一步强调了昼夜节律完整性对大脑健康的重要性。
实验模型中的一个反复出现的发现是先天免疫途径的激活。睡眠剥夺增强了小胶质细胞反应性，促进NLRP3炎症小体激活，增加促炎细胞因子表达，并促进淀粉样蛋白积累。慢性睡眠限制同样与突触丢失、神经炎症以及Aβ诱导的记忆损伤的增强有关。星形胶质细胞功能障碍也似乎参与了这些过程，睡眠紊乱促进氧化应激、炎症信号传导和胶质细胞稳态功能的改变。与这些观察一致，斑马鱼模型中的研究表明，反复睡眠剥夺通过改变O-GlcNAc循环和炎症途径加剧AD相关神经病理。作为额外的支持证据，一项使用光遗传学刺激GABA能中间神经元以恢复非快速眼动慢波活动并使睡眠碎片化正常化的APP转基因小鼠研究显示，小胶质细胞吞噬活性增强且Aβ负担减少。
总体而言，现有的转化证据支持实验诱导的睡眠紊乱、中枢神经炎症激活与AD相关病理恶化之间存在密切关联。然而，大多数机制证据来自临床前模型，其中睡眠紊乱已被证明可促进小胶质细胞激活、Aβ积累和tau相关病理。然而，在将这些发现外推至人类疾病时应持谨慎态度，因为转化验证仍然有限。
3.3 睡眠与AD中的神经炎症生物标志物
在本综述纳入的人体研究中，客观睡眠指标——主要是多导睡眠监测（PSG）、脑电图（EEG）衍生的睡眠深度指标和睡眠碎片化指数——与AD病理和神经炎症过程的生物标志物始终相关。实验性慢波睡眠中断被证明可急性增加CSF中Aβ浓度，为睡眠生理能够影响AD相关生物标志物动力学提供了直接证据。同样，睡眠深度降低与CSF中较高的AD生物标志物负担相关，而慢波活动改变与突触功能障碍、神经炎症和tau相关病理标志物相关。
在淀粉样蛋白和tau病理之外，人体研究强调了胶质细胞激活作为连接睡眠紊乱与神经退行性变的潜在中间机制。睡眠模式改变与CSF AD生物标志物变化相关，包括Aβ42水平降低和胶质相关炎症标志物（如YKL-40和sTREM2）升高。此外，睡眠碎片化与老年AD及非AD个体的星形胶质细胞激活和认知衰退相关，而睡眠结构改变与炎症特征、tau病理和记忆表现受损相关。5XFAD小鼠中的补充实验发现提示，星形胶质细胞激活和睡眠结构紊乱可能在明显的淀粉样蛋白沉积和认知衰退之前出现。来自星形胶质细胞来源和中枢神经系统相关外泌体生物标志物的研究提供了额外证据。在认知未受损个体中，睡眠相关的星形胶质细胞标志物变化似乎受APOE ε4状态调节，提示遗传易感性与睡眠依赖性神经炎症途径之间存在相互作用。此外，补体蛋白和星形胶质细胞来源的外泌体标志物与客观睡眠指标和认知表现均相关。睡眠碎片化和小胶质细胞衰老标志物同样与较差的认知结局相关，进一步支持睡眠紊乱、胶质细胞功能障碍和认知衰退之间的联系。
总体而言，现有的人体证据表明，睡眠结构的客观改变与AD相关生物标志物及中枢神经系统相关的神经炎症过程相关。然而，生物标志物选择、睡眠评估方法和研究设计方面的显著异质性限制了对研究间直接可比性的判断。此外，横断面证据占主导地位，妨碍了关于睡眠紊乱、神经炎症和AD病理之间时间和因果关系的确定性结论（图3）。
3.4 偏倚风险评估
使用纽卡斯尔–渥太华量表（NOS）评估人体观察性研究的偏倚风险，使用SYRCLE偏倚风险工具评估动物研究的偏倚风险。包含实验性动物成分的转化研究根据其主要方法学设计采用SYRCLE框架进行评估。
在九项人体研究中，NOS评分范围为7至9，所有九项研究均被归类为低偏倚风险（NOS≥7）。总体而言，研究质量普遍较高，具有足够的参与者选择、客观的睡眠指标评估和标准化的生物标志物结局评价。主要方法学局限是横断面设计占主导以及潜在残余混杂，这可能限制因果推断。
在三十项动物研究中，总体偏倚风险被判定为中等。基线特征、结局报告和数据完整性通常描述充分。然而，诸如序列产生、分配隐藏、随机饲养和盲法程序等方法学保障措施的报告常常不完整或不明确。因此，若干SYRCLE领域被评为偏倚风险不明确而非低风险。这些局限性在临床前神经科学研究中常见，在解释机制性结果时应予以考虑。
一项转化研究也被判定为总体中等偏倚风险。与动物文献类似，主要局限性涉及随机化程序、分配隐藏和盲法报告不完整。然而，结局评估和报告在各项研究中总体充分。
详细的偏倚风险评估见补充表S2、S3。
4 讨论
4.1 研究结果总结
研究人员系统性地回顾了睡眠结构病理改变、神经炎症与AD之间错综复杂的关系。纳入的研究强调了这些相互作用的双向性，睡眠紊乱可能促进Aβ和tau病理进展及胶质细胞激活，这在动物模型和人类队列中均有体现。这些观察突出了睡眠生理作为未来研究的潜在生物学靶点，尽管在人类中的疾病修饰效应尚未得到证实。现有证据突出了小胶质细胞激活和星形胶质细胞功能在介导睡眠紊乱与AD相关病理之间相互作用中的核心作用。所回顾的文献还强调了睡眠质量在支持清除神经毒性蛋白的类淋巴清除机制中的重要性。总体而言，这些观察表明，睡眠生理与中枢炎症途径之间的相互作用可能代表AD早期干预的一个有前景的靶点。
4.2 治疗意义
鉴于越来越多的证据将睡眠紊乱与神经退行性变和神经炎症联系起来，未来的疗法可能受益于将改善睡眠质量作为更广泛的神经保护策略的一部分。药理学方法，如食欲素受体拮抗剂和褪黑激素补充，已在临床前模型中显示出改善睡眠结构和减少神经炎症信号的潜力。维持睡眠–觉醒周期的规律性以及保持睡眠质量和连续性，可能减轻全身性炎症，从而降低触发影响大脑健康的AD病理级联事件的可能性。
此外，改善类淋巴清除的策略，如睡眠操纵和运动，可能有助于减少大脑中的淀粉样蛋白负担。尽管睡眠指标最终可能有助于风险分层和生物标志物分析，但当前证据不足以支持其在临床决策中的常规使用。
4.3 局限性
尽管本综述对现有文献进行了全面综合，但仍应承认若干局限性。首先，纳入研究在研究人群、疾病阶段、动物模型、睡眠评估方法、神经炎症生物标志物、AD相关结局和分析方法等方面存在显著异质性，限制了研究间的直接可比性。这种方法学和生物学异质性也阻碍了有意义的荟萃分析的开展，因为合并高度多样化的数据集可能产生可能误导的汇总估计。
大多数纳入的临床前研究依赖转基因或基因敲入啮齿动物模型，这些模型在相对压缩的时间框架内重现了AD病理的选定方面，且常与实验性强加的睡眠紊乱相结合。相比之下，散发性人类AD在老化大脑中历经数十年发展，并以慢性和异质性神经免疫激活为特征。这些时间和生物学差异限制了对从实验模型到人类疾病的直接外推。在细胞水平上，单细胞研究已在小鼠AD模型中识别出疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAM）和激活反应性小胶质细胞（activated-response microglia, ARM）；然而，它们的转录程序仅与人类AD中观察到的高度异质性小胶质细胞状态部分重叠，包括被描述为人类阿尔茨海默病小胶质细胞（human Alzheimer’s microglia, HAM）的特征。同样，反应性星形胶质细胞表现出依赖背景、阶段和物种的转录及功能状态，而这些并未完全被实验模型所重现。因此，在啮齿动物中观察到的胶质细胞反应不应被视为人类AD中相应反应的直接等价物，机制外推应保持谨慎。
现有的人体证据仍受限于横断面设计占主导、样本量相对较小以及对重要混杂因素控制的可变性。因此，关于睡眠紊乱、神经炎症和AD病理之间因果关系的确定性结论尚不能得出。由于许多现有研究为横断面设计，这些关联的方向性仍不确定，难以判断睡眠紊乱是先于神经退行性过程发生，还是代表AD病理的早期表现。这一不确定性已被2024年柳叶刀痴呆预防委员会所强调，该委员会得出结论认为，现有证据不足以将睡眠紊乱视为已确认的可调节痴呆风险因素，部分原因是反向因果的可能性以及各研究间睡眠评估的异质性。与此一致，最近一项关于睡眠时长与体液AD生物标志物关系的系统综述报告了各研究间异质且往往不一致的关联，突出了睡眠定义和生物标志物组合的显著变异性。
其他局限性包括仅限于英文出版物，这可能会排除以其他语言发表的相关研究，因此可能构成选择偏倚来源。此外，将文献检索限制在标题/摘要字段可能导致遗漏采用不同术语索引或仅在全文报告中出现的潜在相关研究。
4.4 未来方向
总之，这些发现支持一个概念框架，其中睡眠紊乱、胶质细胞激活和AD病理在一个动态且可能自我强化的生物网络中相互作用。未来研究应旨在将客观睡眠测量、神经炎症标志物和AD生物标志物整合到人类人群的纵向研究中。此类研究将有助于阐明这些因素之间的时间关系及其对疾病出现或进展的影响。此外，建立睡眠评估、神经炎症测量和AD生物标志物检测的标准化方法，对于提高研究间的可比性至关重要。
新兴技术，如基于人工智能的多模态数据整合和数字孪生模型，可能在AD个体化医疗中发挥关键作用。通过纳入睡眠、炎症标志物和神经影像数据，这些工具可能有助于预测疾病轨迹并为个体患者定制干预措施。
