《Frontiers in Pediatrics》：Three decades of recombinant human growth hormone research in children born small for gestational age: a bibliometric analysis (1996–2025)
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背景：重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）自2001年（美国食品药品监督管理局，FDA）和2003年（欧洲药品管理局，EMA）批准以来，已成为小于胎龄儿（small for gestational age
背景：重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）自2001年（美国食品药品监督管理局，FDA）和2003年（欧洲药品管理局，EMA）批准以来，已成为小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）出生身材矮小儿童的标准疗法，然而尚无文献计量学研究描绘该领域的知识结构。材料与方法：研究人员从四个数据库检索文献，即Lens.org（n?=?1,184）、OpenAlex（n?=?1,343）、Web of Science核心合集（n?=?1,121）和Scopus（n?=?1,589），经基于DOI的合并、治疗相关性筛选、会议摘要剔除及专家主导的相关性审核后，获得793条唯一记录，时间限定为1996–2025年完整的30个日历年。分析内容包括：发文趋势、布拉德福定律与洛特卡定律、合著网络与关键词共现网络、地理分布图谱、引文指标、开放获取（open access，OA）趋势、三个监管阶段的关键词趋势分析，以及基于Transformer的主题建模（BERTopic）。结果：该领域呈现与监管里程碑时间上对应的三个发展阶段，在2011–2025年间以6.3%的复合年增长率（compound annual growth rate，CAGR）趋于稳定。《儿科激素研究》（Hormone Research in Paediatrics，n?=?107）和《临床内分泌与代谢杂志》（Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，n?=?89）为主要发文期刊。Hokken-Koelega ACS是最高产作者（n?=?81，合并不同姓名变体）。美国（n?=?115）、荷兰（n?=?111）和德国（n?=?95）在67个国家中发文量领先。语料库层面的h指数为66，总被引次数为19,415次，基尼系数为0.69，表明引文分布存在显著不均衡。按开放获取状态进行未调整的引文比较结果为无显著差异（p?=?0.86）；然而，在调整引文年龄和文献类型后，开放获取文章的引文量是闭禁文章的2.2倍（发生率比2.20，95% CI 1.84–2.63），该关联在期刊内比较中有所减弱但仍存在（1.45）。BERTopic从771篇摘要中识别出7个研究主题，显示研究主题从基础疗效研究向分子与遗传诊断（GH–IGF-I轴、Silver–Russell综合征、遗传性身材矮小）及以患者为中心的结果转变。三个监管阶段的关键词趋势分析识别出8个经错误发现率校正后仍显著的专业术语转变，包括"IUGR"使用频率下降（χ2?=?66.9，p?**论文解读：小于胎龄儿重组人生长激素研究三十年（1996–2025）——一项文献计量学分析**
**一、研究背景与问题提出**
小于胎龄儿（small for gestational age，SGA）指出生体重和/或身长低于同胎龄参考值-2个标准差（standard deviation，SD）的新生儿，占全球活产儿的3%–10%。多数SGA婴儿在出生后前两年内可实现自发追赶生长，但仍有10%–15%的患儿持续身材矮小，若不干预，其成年身高将显著低于正常范围。重组人生长激素（recombinant human growth hormone，rhGH）是这类儿童的主要药物干预手段，于2001年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准、2003年获欧洲药品管理局（EMA）批准用于该适应证。
尽管自20世纪90年代中期以来，rhGH治疗SGA的证据基础不断积累，涵盖随机对照试验、长期安全性监测、代谢结局研究以及生长激素轴生理与治疗敏感性的分子研究，并有多份国际共识声明定期综合相关证据，然而，既往的共识声明只能呈现"证据显示了什么"，无法回答"证据基础本身是如何构建的"——即哪些研究群体和期刊在产出证据、该领域的国际化程度如何、以及三十年间其核心问题如何随监管变化而演变。这些结构性特征决定着领域的发展动能与空白所在，仅靠叙述性综述无法获知。
文献计量学分析恰好能够回答上述问题，可量化特定研究领域的发文趋势、合作网络和主题演化。虽有近期文献计量学研究关注特发性身材矮小、广义身材矮小及宫内生长受限，但尚无专门针对SGA人群中GH轴研究与rhGH治疗的分析——该人群在临床和生物学上具有独特性，拥有独立的监管路径、治疗标准和结局指标。鉴于SGA–GH领域已从基础的疗效问题（"GH能否增加成年身高？"）向精准医学挑战（如治疗反应的药物基因组学预测因子、长效GH制剂、心血管代谢风险分层、Silver–Russell综合征的表观遗传学诊断）演进，绘制该主题轨迹有助于为临床医生和资助方指引最具生产力的研究前沿。此外，该领域文献横跨儿科内分泌学、新生儿学、产科学、遗传学和药理学等多个学科，任何单一研究者均难以在缺乏系统性文献计量概览的情况下把握全貌。为此，研究人员开展了据其所知的首项SGA儿童rhGH研究的文献计量学分析，覆盖1996–2025年间793篇出版物，将四数据库检索与经典文献计量学定律、合著与关键词网络、三个监管阶段的关键词趋势分析及基于Transformer的主题建模（BERTopic）相结合，使结构视角与语义视角互为补充。
**二、主要技术方法**
研究人员采用文献计量学设计，遵循Donthu等人提出的分析框架以及STAR协议，并依据BIBLIO检查清单和GLOBAL建议进行报告。数据来源于Lens.org（n?=?1,184）、OpenAlex（n?=?1,343）、Web of Science核心合集（n?=?1,121）和Scopus（n?=?1,589）四个数据库，于2026年2月完成检索。检索策略将SGA相关术语与GH治疗术语以布尔逻辑组合，并针对各数据库语法进行调整。记录通过归一化DOI跨库合并，无DOI记录则以80字符标题前缀匹配。筛选分两阶段进行：先由自动化治疗相关性过滤器保留同时含SGA相关术语和直接GH治疗或生长学结局术语的记录，再由研究团队进行专家相关性审核并获临床医生签署确认。会议摘要和再版文献通过DOI模式剔除，最终语料库包含793篇出版物。主要分析方法包括：发文趋势分析（按三个既定监管阶段分层并计算复合年增长率，即CAGR）、布拉德福定律与洛特卡定律检验、合著网络与关键词共现网络分析（采用Louvain社区检测算法）、地理分布与引文分析（含h指数、g指数、基尼系数、引文突现检测）、开放获取（OA）状态与引文关联分析（采用负二项回归，校正引文年龄和文献类型）、关键词趋势分析（在三个监管阶段间进行卡方检验并应用Benjamini–Hochberg错误发现率校正），以及基于BERTopic的主题建模（使用all-MiniLM-L6-v2句嵌入模型、UMAP降维和HDBSCAN聚类）。
**三、研究结果**
**数据检索与筛选：** 四数据库检索最终获得793篇出版物，覆盖1996–2025年完整的30个日历年。其中425条记录（53.6%）被全部四个数据库收录；各数据库覆盖率为Lens.org 82.6%、Scopus 81.5%、OpenAlex 80.3%、WoS 71.5%。合并数据集摘要覆盖率达97.2%，DOI覆盖率为92.8%，国家归属覆盖率为88.3%。
**发文趋势：** 该领域呈现三个与监管里程碑明确呼应的阶段：第一阶段（1996–2000年，批准前时代）CAGR为49.5%，发文量快速上升，与SGA中rhGH的首批临床试验时间吻合；第二阶段（2001–2010年，批准与指南时代）CAGR为17.5%，FDA和EMA批准后发文量增加，2008年达到峰值35篇；第三阶段（2011–2025年，成熟与现代时代）CAGR为6.3%，年发文量稳定在约22–44篇之间，2021年达到峰值44篇。
**期刊分析：** 布拉德福定律将240种期刊划分为三个区域：核心区（Zone 1）仅含4种期刊，却贡献了约三分之一的发文量；Zone 2含34种期刊；Zone 3含其余202种期刊。《儿科激素研究》（含其前身《激素研究》，n?=?107，占13.5%）和《临床内分泌与代谢杂志》（n?=?89，占11.2%）为主导期刊。
**作者生产力：** 793篇论文涉及2,985位独特作者。洛特卡定律拟合显示逆幂分布（β?=?2.25，R2?=?0.92，Kolmogorov–Smirnov p?=?0.300），高于经典指数2.0，表明生产力集中程度超过理论预期。Hokken-Koelega ACS（荷兰Erasmus MC）以81篇论文（合并姓名变体）位居首位，随后是Ranke MB（德国蒂宾根大学，n?=?22）和Albertsson-Wikland K（瑞典哥德堡大学，n?=?18）。
**合著网络：** 发文量≥3篇的作者合著网络（最大连通分量含252个节点和1,410条边）解析为若干密集连接的集群：以Hokken-Koelega为核心的欧洲大型研究组，与Wit JM和van der Steen M（荷兰）及Albertsson-Wikland K（瑞典）相连；以Ranke和Binder为中心的德瑞研究组；连接Juul A和Jensen RB的斯堪的纳维亚研究组；以及国际化程度较低的亚太研究组。这一结构反映了该领域通过大型多中心试验和共识协作的发展历程。
**关键词共现分析：** 在剔除37个通用学科标签后，关键词共现网络包含78个节点和743条边，经Louvain社区检测解析为五个主题集群：产科/围产期集群（"小于胎龄儿""出生体重""胎龄"）；临床诊断集群（"身材矮小""生长激素缺乏症""特纳综合征"）；分子内分泌学集群（"胰岛素样生长因子""受体""胰岛素抵抗"）；GH治疗学集群（"生长激素治疗""生长速度""随机对照试验"）；以及遗传学/印迹集群（"表观遗传学""甲基化""Silver–Russell综合征"）。
**地理分布：** 基于OpenAlex附属机构数据（覆盖88.3%语料库，涉及67个国家），研究呈现西欧和北美集中格局。美国发文量居首（n?=?115，占14.5%），其次为荷兰（n?=?111，占14.0%）、德国（n?=?95，占12.0%）、英国（n?=?73，占9.2%）和法国（n?=?64，占8.1%）。52.2%的含国家数据记录涉及国际协作（多国出版物，即MCP）。
**引文分析：** 语料库共获19,415次被引，篇均24.5次，中位数9.0次。h指数为66，g指数为108。基尼系数0.69表明存在显著的引文不均衡——少数里程碑式论文吸引了大部分被引，14.5%的论文未被引用。排除高被引论文后不均衡性持续存在（排除前5篇后Gini = 0.657，排除前10篇后Gini = 0.647），表明这是该领域的结构性特征。被引次数最高的论文是Clayton等人2007年共识声明（662次被引），其后为Lee等人2003年共识（589次）、Wakeling等人2017年Silver–Russell综合征共识（438次）和Saenger等人2007年综合综述（390次）。高被引论文以综述和共识文章为主而非原始研究。引文突现分析与主要共识声明和分子遗传学综述相关。作者自引检测显示：语料库内部3,476条引文链接中721条（20.7%）为作者自引，但高被引论文并非自引所致（如Clayton共识的150条内部被引中仅12条（8%）为自引）。
**开放获取趋势：** 793篇论文中，394篇可通过某种开放获取形式获取，399篇为闭禁；OA亚型包括金色（191篇）、绿色（46篇）、青铜（109篇）和混合（48篇）。OA比例从20世纪90年代末的约17%–27%上升至2022年的峰值85.7%。由于OA论文平均比闭禁论文新约6年（平均发表年份2016年 vs. 2010年）且综述占比更低（13% vs. 22%），未调整的Mann–Whitney U检验结果无显著差异（p?=?0.86）。经负二项回归校正引文年龄和文献类型后，OA文章获得的引文量是闭禁文章的2.20倍（95% CI 1.84–2.63，p?
**关键词趋势分析：** 对三个监管阶段间37个术语的频率进行卡方检验，经Benjamini–Hochberg校正后8个术语的时间趋势仍显著。"IUGR"（宫内生长迟缓）的使用比例从第一阶段58.5%降至第二阶段29.3%和第三阶段15.3%（χ2?=?66.9，q?
**BERTopic主题建模：** 对771篇摘要的分析识别出7个连贯研究主题：主题1——GH治疗疗效与成年身高结局（391篇）；主题2——GH–IGF-I轴与生长反应（104篇）；主题3——Silver–Russell综合征（43篇）；主题4——遗传性身材矮小（ACAN、拷贝数变异、变异，24篇）；主题5——治疗依从性与GH给药装置（15篇）；主题6——IUGR实验/动物模型（14篇）；主题7——SGA的神经认知与心理社会结局（14篇）。166篇摘要（21.5%）被归类为离群值。时间演化显示：第一阶段主题1占主导；第二阶段主题1仍为主，但GH–IGF-I轴及早期遗传和代谢研究增长；第三阶段主题1的相对份额收缩，语料库向分子和遗传诊断（GH–IGF-I轴、Silver–Russell综合征、遗传性身材矮小）及以患者为中心的主题（治疗依从性与给药装置、神经认知与心理社会结局）多样化发展。
**共被引与文献耦合：** 共被引网络包含1,518个节点和16,870条边（最小共被引阈值=3），产生38个Louvain社区。最大的三个社区分别对应早期GH疗效与剂量反应研究、荷兰SGA队列与成年身高试验、以及共识声明与SGA管理。文献耦合网络连接591篇文献（共享参考文献数≥2），确认了该领域的临床焦点，桥接文献连接药物基因组学与临床疗效社区。
**四、讨论与结论**
研究人员指出，稳定的年发文量和三阶段增长轨迹表明该领域已基本解决了基础疗效问题——即rhGH能否增加SGA儿童的成年身高——并日益转向精准导向的问题。时间主题演化显示近期文献偏向分子、遗传和以患者为中心的主题，而广泛疗效研究的份额已趋平稳。GH–IGF-I轴、Silver–Russell综合征和遗传性身材矮小作为独立BERTopic主题的出现，连同治疗依从性和神经认知结局等以患者为中心的聚类，与识别哪些患者获益最大以及围绕以患者为中心的目标重构成功的趋势一致。
作者生产力和合著模式方面，Hokken-Koelega ACS的主导地位反映其长期参与PROGRAM研究、荷兰SGA队列和关键共识文件。合著网络显示该领域围绕联系紧密的欧洲研究组构建，荷兰、德国和斯堪的纳维亚构成核心协作三角。52.2%的MCP比例反映了这一相对少见适应证开展多中心试验的必要性。
地理模式上，西欧在北欧十国中占七席的显著优势与其他生物医学领域美国领先幅度更大的格局形成对比。可能的原因包括：EMA较早批准rhGH用于SGA、欧洲高产研究组的区域专长聚集效应，以及瑞典管理的KIGS数据库等欧洲临床试验注册基础设施。与特发性身材矮小领域中国和东亚发文量迅速上升的趋势不同，rhGH–SGA领域仍集中在西欧和北美，可能反映了其独特的监管历史和长期欧洲队列项目的支撑。中低收入国家的低代表性仍是全球证据基础中的空白。
引文动态方面，Gini系数0.69显示的显著引文不均衡符合临床领域中指南文件作为后续研究必经节点的马太效应。自引检测排除了高被引论文系自我引用膨胀所致的可能。开放获取引文优势仅在校正引文年龄和文献类型后显现（校正发生率比2.20，期刊内1.45），未调整的零结果源于OA论文更新、综述占比更低这两个偏倚方向掩盖了真实关联。该关联与多个生物医学领域的报告一致，但其因果解释仍需谨慎。
方法论贡献方面，研究人员将BERTopic与经典文献计量学方法和关键词趋势分析相结合，在三个分析层面实现互补：关键词共现识别广泛主题聚类，关键词趋势分析量化特定术语的时间变化，BERTopic从全文摘要语义中解析更细粒度的潜在主题——例如从共享词汇但不同问题的广义遗传性身材矮小和GH–IGF-I轴研究中区分出Silver–Russell综合征文献。
未来方向包括：人工智能和机器学习在个体化生长反应预测、计算机视觉辅助骨龄评估及电子健康记录整合的剂量滴定工具中的应用；多组学（全基因组/外显子组测序、甲基化芯片、转录组学）将细化SGA诊断，区分单基因和印迹疾病（如Silver–Russell综合征、IGF1R单倍剂量不足、PAPP-A2缺乏症）与多基因性身材矮小；结合超越d3-GHR的更广泛药物基因组学风险评分，实现整合基因型、IGF-I/IGFBP-3监测、预测性生长反应模型和患者偏好（每日 vs. 长效制剂）的个体化给药策略；真实世界证据和患者报告结局（如QoLISSY）应与长期心血管代谢监测同步标准化。最后，该领域的欧洲/北美集中格局凸显公平性差距：在SGA患病率更高的中低收入国家建设研究能力、注册基础设施和治疗可及性至关重要。
**研究结论：** 这项对四个数据库1996–2025年间793篇出版物的文献计量学分析刻画了rhGH–SGA研究格局。主要发现包括：（1）与监管里程碑时间对应且由三阶段构成增长模式；（2）欧洲领先的产出格局，共涉及67个国家（MCP比例为52.2%）；（3）显著的引文不均衡（Gini?=?0.69）且非自引所致；（4）仅在校正引文年龄和文献类型后显现的开放获取引文优势（校正发生率比2.20），逆转了未调整的零结果；（5）经多重性校正后仍有8个关键词趋势转变显著，记录了从"IUGR"向"SGA"术语以及从随机试验向观察性/注册登记设计的转变；（6）BERTopic识别的从疗效研究向分子与遗传诊断及以患者为中心结局的主题多样化。未来研究应将BERTopic分析扩展至其他内分泌学专科领域，并跟踪长效和生物类似性GH制剂对该领域主题轨迹的影响。
