肥胖妊娠中的母胎脂肪因子重塑：与新生儿巨大儿及新生儿重症监护病房需求的相关性

《Frontiers in Endocrinology》：Maternal-fetal adipokine remodeling in obesity-complicated pregnancies: associations with neonatal macrosomia and NICU requirement

　　

摘要

母体肥胖与母胎脂肪因子谱改变及新生儿早期不良结局相关。本研究旨在表征不同肥胖严重程度组中母体和胎儿脂肪因子模式，并评估其与巨大儿及新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, NICU）需求的相关性。在这项前瞻性研究中，126例单胎妊娠被分为正常体重组、I级肥胖组和II–III级肥胖组（每组42例）。研究人员在分娩时检测母体静脉血和胎儿脐带血中的脂联素（adiponectin）、瘦素（leptin）、白脂素（asprosin）、胎球蛋白A（fetuin-A）、视黄醇结合蛋白4（retinol-binding protein-4, RBP-4）、补体因子D（adipsin）和葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter-1, GLUT-1）。通过组间比较、受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）分析和多变量logistic回归模型评估巨大儿和NICU需求。结果：母体和胎儿脂肪因子谱在不同肥胖严重程度组间存在显著差异。随着肥胖严重程度增加，母体fetuin-A、RBP-4和adipsin水平以及胎儿leptin、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1水平显著升高。ROC分析中，胎儿adipsin对巨大儿的判别能力最高（AUC=0.951），而胎儿RBP-4对NICU需求的判别能力最高（AUC=0.781）。在探索性校正分析中，胎儿adipsin仍与巨大儿相关（校正OR=5.43，95% CI 2.14–13.77），胎儿RBP-4仍与NICU需求显著相关（校正OR=3.31，95% CI 1.87–5.86）。讨论：母体肥胖在分娩时伴有独特的母体和胎儿脂肪因子重塑，其中胎儿adipsin和RBP-4分别与新生儿巨大儿和NICU需求显示出结局特异性关联。分区特异性生物标志物模式进一步提示，胎儿对母体脂肪增多程度增加的反应并非母体循环谱的简单反映。这些探索性发现需要在更大规模的独立队列中验证。

母体肥胖相关妊娠中的母胎脂肪因子重塑：与新生儿巨大儿及NICU需求的关系

妊娠是人体最深刻的生理和代谢适应过程之一，需要母体在葡萄糖代谢、脂质稳态、炎症信号、内分泌调节和能量利用方面进行协调改变，以支持胎儿生长发育。母体肥胖作为现代妊娠中最常见且具有临床意义的并发症，其全球患病率持续上升。肥胖妊娠以慢性低度炎症、胰岛素抵抗加剧、脂质代谢紊乱、氧化应激和脂肪因子分泌异常为特征，这些代谢紊乱可能影响胎盘结构和功能，并与营养转运改变、胎儿能量平衡及新生儿不良结局相关。既往研究多聚焦于母体循环中的经典脂肪因子如瘦素和脂联素，而对母胎配对样本中新兴脂肪因子如胎球蛋白A（fetuin-A）、视黄醇结合蛋白4（RBP-4）、补体因子D（adipsin）、白脂素（asprosin）及葡萄糖转运蛋白1（GLUT-1）的系统性评估仍然匮乏。此外，胎儿脐血脂肪因子谱与新生儿早期结局之间的关系尚未充分阐明。因此，本研究旨在同时分析不同肥胖严重程度下母体和胎儿脐血的脂肪因子谱，并评估其与新生儿巨大儿和新生儿重症监护病房（NICU）需求的相关性。该研究发表于《Frontiers in Endocrinology》。

研究人员开展了一项前瞻性观察研究，于2024年5月至2025年5月在土耳其?n?nü University Faculty of Medicine妇产科进行。研究队列来源为该中心收治的分娩孕妇，共纳入126例单胎足月妊娠，根据孕前体重指数（body mass index, BMI）分为正常体重组（BMI 18.5–24.9 kg/m2，n=42）、I级肥胖组（BMI 30.0–34.9 kg/m2，n=42）和II–III级肥胖组（BMI ≥35 kg/m2，n=42）。研究排除了妊娠期糖尿病、子痫前期、孕前糖尿病、慢性高血压等可能混杂代谢和炎症因素的疾病。主要技术方法包括：在分娩时收集母体静脉血和胎儿脐静脉血，采用商品化酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒检测母体和胎儿血清中的总脂联素、瘦素、白脂素、fetuin-A、GLUT-1、RBP-4、adipsin和胰岛素；同时测定空腹血糖、血脂等生化指标并计算稳态模型评估胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR）。统计学方法包括三组间比较、两组间比较、受试者工作特征（ROC）曲线分析以及多变量logistic回归模型，并进行了探索性Spearman相关分析。

结果部分如下：

**Study population and baseline characteristics**：共纳入126例孕妇，分析252份配对母体静脉血和胎儿脐血样本。三组间的孕周、年龄、产次等无显著差异，孕前BMI和孕期增重随肥胖等级升高而增加，舒张压存在组间差异。

**Neonatal outcomes according to maternal obesity severity**：出生体重随母体肥胖严重程度增加而显著升高（p<0.001）。巨大儿（出生体重≥4000 g）发生率由正常体重组的4.8%升至I级肥胖组的11.9%和II–III级肥胖组的16.7%（p=0.031）；NICU需求率相应从11.9%升至33.3%和38.1%（p=0.017）。

**Maternal metabolic parameters and adipokine profiles**：母体血清fetuin-A、RBP-4和adipsin水平随肥胖等级增加呈阶梯式升高（均p<0.001），母体脂联素水平在肥胖组轻度降低（p=0.006）；母体瘦素、白脂素、GLUT-1及常规代谢参数（血糖、胰岛素、HOMA-IR、血脂等）无显著组间差异。

**Fetal cord blood adipokine and metabolic profiles**：胎儿脐血瘦素、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1水平均随母体肥胖严重程度增加而显著升高（均p<0.001），而胎儿脂联素和白脂素无显著差异。

**Exploratory correlation analysis**：Spearman相关分析显示，孕前BMI与胎儿GLUT-1的相关系数最强（ρ=0.73）；母体RBP-4与胎儿GLUT-1（ρ=0.64）、母体fetuin-A与胎儿GLUT-1（ρ=0.62）、胎儿adipsin与胎儿GLUT-1（ρ=0.61）之间均存在较强正相关；出生体重与巨大儿相关（ρ=0.58），巨大儿与NICU需求中度相关（ρ=0.39）。

**Maternal and fetal cord blood biomarkers associated with NICU requirement**：与未入NICU组相比，NICU组母体血糖、fetuin-A、RBP-4和adipsin水平升高，高密度脂蛋白胆固醇降低；胎儿瘦素、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1水平均显著升高。

**Diagnostic performance of maternal and fetal cord blood biomarkers for NICU requirement**：ROC分析中，母体fetuin-A对NICU需求的AUC最高（0.724）；胎儿生物标志物中，RBP-4的AUC最高（0.781），其次为瘦素（0.764）、fetuin-A（0.756）、GLUT-1（0.747）和adipsin（0.737），均具有统计学意义。

**Multivariable logistic regression model for NICU requirement**：校正孕前BMI、母体fetuin-A和胎儿GLUT-1后，胎儿RBP-4仍与NICU需求显著相关（每增加1 ng/mL，校正OR=3.313，95% CI 1.874–5.858；p<0.001），而母体fetuin-A和胎儿GLUT-1不再显著。

**Maternal and fetal cord blood biomarkers associated with neonatal macrosomia**：巨大儿组母体fetuin-A、RBP-4和adipsin水平显著高于非巨大儿组；胎儿瘦素、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1水平也均显著升高。

**Diagnostic performance of maternal and fetal cord blood biomarkers for neonatal macrosomia**：母体生物标志物中adipsin的AUC最高（0.839）；胎儿生物标志物中adipsin的AUC最高（0.951），其次为fetuin-A（0.845）、RBP-4（0.842）、瘦素（0.824）和GLUT-1（0.748）。

**Multivariable logistic regression model for neonatal macrosomia**：校正孕前BMI、母体fetuin-A和胎儿GLUT-1后，胎儿adipsin仍与巨大儿显著相关（每增加10 ng/mL，校正OR=5.425，95% CI 2.138–13.769；p<0.001），而母体fetuin-A和胎儿GLUT-1不再显著。

讨论部分指出，母体肥胖伴随慢性低度炎症及代谢紊乱，本研究观察到母体fetuin-A、RBP-4和adipsin随肥胖严重程度升高，胎儿瘦素、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1亦同步升高，表明肥胖的代谢后果延伸至胎儿循环。fetuin-A与胰岛素抵抗和肝代谢应激相关；RBP-4与胎儿过度生长及新生儿代谢脆弱性有关；adipsin在胎盘中可能由Hofbauer细胞产生，其胎儿水平与巨大儿关联突出；asprosin未呈现肥胖依赖性梯度，提示其可能主要反映糖代谢环境而非肥胖程度；胎儿循环GLUT-1可能反映整体母胎葡萄糖代谢状态而非独立预测因子。分区间生物标志物模式的差异说明胎儿对母体肥胖的代谢反应并非母体循环的简单镜像。研究局限性包括单中心中等样本量、巨大儿事件数有限导致置信区间较宽、未进行胎盘组织学及转运功能评估、仅检测总脂联素以及NICU指征异质性等。研究结论翻译如下：随着母体肥胖严重程度增加，母体和胎儿代谢谱出现独特且分区特异性的改变，同时巨大儿和NICU需求频率逐渐升高。胎儿瘦素、fetuin-A、RBP-4、adipsin和GLUT-1的协调升高表明，母体肥胖的代谢后果延伸至胎儿循环；而母体和胎儿分区间的模式差异提示胎儿反应并非母体代谢状态的简单反映。其中，胎儿adipsin对巨大儿显示出强判别能力并在校正后仍与胎儿过度生长相关，胎儿RBP-4在校正后仍与NICU需求相关。这些发现将adipsin和RBP-4识别为肥胖相关新生儿结局伴随的胎儿代谢表型中具有信息价值的组分，并为其在更大独立队列中的进一步评估提供了依据。更广泛而言，本研究所观察到的母胎生物标志物模式支持母体肥胖程度的增加伴随胎儿代谢信号选择性改变，这一改变可能构成母体肥胖与早期新生儿表型之间的生物学联系。