综述：结直肠癌中神经周围浸润的预后及临床病理学价值：一项meta分析

《Frontiers in Oncology》：Prognostic and clinicopathological value of perineural invasion in colorectal cancer: a meta-analysis

　　

背景： 神经周围浸润（perineural invasion, PNI）是一种与多种实体恶性肿瘤侵袭性肿瘤行为相关的病理特征。在结直肠癌（colorectal cancer, CRC）中，已有报道指出PNI与较差的预后以及术后复发和转移风险的增加相关。然而，关于PNI在CRC中预后意义的现有证据仍然有限且不一致。与以往纳入更长时间跨度研究的meta分析不同，本研究聚焦于近期证据，并专门探讨了异质性的来源及其临床意义。因此，本研究旨在评估PNI在CRC中的预后及临床病理学价值。 方法： 研究人员全面检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library数据库，时间范围为2020年1月1日至2025年10月9日。本综述纳入的研究包括报告了CRC患者PNI状态及生存结局的队列研究和病例对照研究。两名研究人员独立提取数据并根据PRISMA建议评估研究质量。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估研究质量。通过计算风险比（hazard ratio, HR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）来评估PNI对CRC的预后意义。 结果： 共纳入9项回顾性研究。合并分析表明，PNI与CRC患者的较差总生存期（overall survival, OS）（HR = 2.23, 95%CI: 1.48-3.35, P < 0.001）和无病生存期（disease-free survival, DFS）（HR = 1.94, 95%CI: 1.44-2.64, P < 0.05）相关。然而，两项分析均观察到显著的异质性（OS: I2=79.7%; DFS: I2=67.4%），Egger检验提示存在发表偏倚（OS: p=0.0097; DFS: p=0.0085）。 结论： 基于近期研究，PNI与CRC患者较差的OS和DFS相关，可能作为风险分层的有用病理标志物。然而，由于所有纳入的研究均为回顾性设计，且存在显著的异质性和潜在的发表偏倚，应谨慎解读这些发现。 系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/, 标识符 CRD420251161522。

引言

结直肠癌（CRC）是全球最常见且死亡率最高的恶性肿瘤之一。尽管多模式治疗和个体化放化疗方案取得了进展，但对于转移性CRC患者而言，实现长期生存和有效的疾病管理仍是重大治疗挑战。免疫疗法近年来已成为有前景的治疗选择，但晚期和转移性CRC患者的预后仍然不佳。目前，肿瘤-淋巴结-转移（TNM）分期系统被认为是预后评估和治疗推荐的金标准。然而，相同TNM分期的患者常表现出显著不同的预后，表明当前评估系统尚不完善，仍需寻找新的预后指标以补充TNM分期。神经周围浸润（PNI）是指肿瘤细胞侵犯神经的过程，被认为是继淋巴管和血行播散之外的第三大肿瘤转移途径。在CRC中，PNI的检出率因检测方法和病理评估标准的不同而差异较大（10%至33%）。既往多项meta分析已评估了PNI在CRC中的预后价值，但由于纳入研究的时间跨度较大，且病理评估和治疗策略不断演变，基于近期研究的更新评估可能提供更贴近当前临床实践的证据。NCCN指南已将PNI列为II期CRC的高危特征之一，可能影响辅助化疗的决策。因此，本meta分析旨在系统评估PNI在CRC中的预后及临床病理学价值，重点关注总生存期（OS）和无病生存期（DFS），以期为风险分层和临床决策提供依据。

材料与方法

研究方案已在国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）预注册（注册号：CRD420251161522）。本研究的实施和报告严格遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）标准。检索了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library四个数据库，限定时间为2020年1月1日至2025年10月9日，以聚焦近五年内发表的证据，减少因分期系统、病理报告技术和治疗策略调整带来的历史变异性。纳入标准为：（1）经病理证实的CRC患者；（2）明确评估并报告PNI状态的研究；（3）观察性临床研究；（4）报告风险比（HR）及95%置信区间（CI）或提供足够数据用于效应量提取的研究。排除标准包括综述、动物实验、缺乏结局数据等。两名研究人员独立筛选文献、提取数据并评估质量，分歧由第三位研究者协商解决。使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，总分0-9分，≥6分为高质量研究。统计分析使用R软件（版本4.5.2）及其Meta和Metafor包。若存在显著异质性（I2 > 50%或Q检验p值 < 0.10），则采用随机效应模型；否则使用固定效应模型。通过亚组分析和逐一剔除敏感性分析探索异质性来源，并使用Begg检验和Egger线性回归法检测发表偏倚。

结果

初步检索获得1020篇文章，去重后剩余626篇。经过标题和摘要筛选，排除571篇不相关文献。对55篇全文进行评估后，最终纳入9篇文献。这9项均为回顾性英文研究，发表于2020年至2025年间，样本量从121例到3485例不等（中位数：720例）。研究人群涵盖不同类型的CRC患者，其中两项研究专门针对直肠癌。六项研究报告了PNI与OS的关系，七项研究报告了PNI与DFS的关系。所有研究均使用多变量回归分析计算HR及其95% CI。NOS评分范围为6至8分，表明所有纳入研究质量良好。在PNI与OS的分析中，合并HR为2.23（95% CI: 1.48-3.35, P < 0.001），显示PNI阳性患者的死亡风险显著升高。但由于存在显著异质性（I2 = 79.7%）和发表偏倚，其独立预后价值需谨慎解读。亚组分析显示，无论按样本量、地理区域、TNM分期、组织学类型还是治疗方式分层，PNI均与较差的OS显著相关。值得注意的是，欧洲研究亚组无异质性（I2 = 0%），而亚洲研究亚组存在一定异质性（I2 = 54.6%），提示地理区域可能是异质性的潜在来源。在PNI与DFS的分析中，合并HR为1.96（95% CI: 1.44-2.44, P < 0.05），同样显示PNI阳性患者的复发风险更高。亚组分析表明，样本量较大的研究（>500例）异质性显著降低（I2 = 30.1%），提示样本量可能是异质性的一个因素。在不同TNM分期中，PNI均与较差的DFS显著相关，其中I-III期研究显示出较高的效应量（HR = 6.11）。发表偏倚检测方面，Egger检验显示OS和DFS均存在显著发表偏倚（p值分别为0.00971和0.00847）。采用剪补法校正后，OS的合并HR变为1.50（95% CI: 0.87-2.59），不再具有统计学显著性；DFS的校正后合并HR为1.55（95% CI: 1.01-2.37），仍处于边缘显著水平。敏感性分析显示，逐一剔除单个研究后，合并效应量未发生根本性改变，表明总体结论较为稳健。

讨论

本研究基于8930例CRC患者的meta分析证实了PNI与不良预后之间的显著相关性。PNI阳性患者的死亡和复发风险超过两倍。这种统计显著性背后存在复杂的肿瘤生物学机制：传统观点将神经视为肿瘤扩散的低阻力物理通道，而现代肿瘤学越来越将其视为连接神经和肿瘤细胞的双向信号网络。肿瘤微环境中的神经纤维可通过释放神经递质和神经营养因子促进肿瘤进展。例如，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）可激活特定信号通路，增加血管内皮生长因子的产生，从而增强肿瘤的侵袭性和抗凋亡能力。同时，肿瘤细胞分泌的L1细胞黏附分子也可诱导神经轴突向肿瘤生长，形成恶性循环。PNI的临床诊断和治疗意义在于，它可能与KRAS突变、BRAF突变和MSI状态等分子特征相关联，联合分析有助于更精确地进行风险分层。近年来，利用影像生物标志物预测CRC中PNI已成为研究热点，基于多参数MRI构建的影像组学模型展现出良好的预测效能。本研究中OS和DFS均表现出显著异质性，亚组分析识别出地理区域和样本量为重要来源。病理检测方法的差异也可能是异质性来源之一，常规苏木精-伊红染色可能漏诊高达20%至50%的PNI病例，而S100B免疫组织化学染色能显著提高检出率。因此，建议病理报告常规纳入免疫组化辅助诊断。对于II期CRC的临床决策，PNI的预测意义尤为重要。美国国家综合癌症网络（NCCN）指南明确将PNI列为II期CRC的高危特征，建议对此类患者考虑含奥沙利铂的联合化疗或氟尿嘧啶单药治疗。未来研究方向应集中于推广标准化检测流程、验证分级系统的临床效用，并探索针对神经-肿瘤信号通路的靶向治疗策略。

结论

PNI可能是CRC患者OS和DFS的一个潜在预测因子，但由于观察到的异质性和发表偏倚，应谨慎解读这些结果。