《Frontiers in Oncology》：Revisiting metformin as a chemotherapy adjuvant: a systematic review and meta-analysis based on recent randomized-controlled trials
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目的：主要目标为评估二甲双胍对无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和总缓解率（overall response rate，ORR）的影响。次要目标包括化疗相关毒性、葡萄糖
目的：主要目标为评估二甲双胍对无进展生存期（progression-free survival，PFS）、总生存期（overall survival，OS）和总缓解率（overall response rate，ORR）的影响。次要目标包括化疗相关毒性、葡萄糖代谢及生活质量。方法：研究人员按照PRISMA指南开展了一项系统评价与荟萃分析，并已在PROSPERO平台前瞻性注册。于2024年11月在PubMed、Google Scholar、Ovid MEDLINE和ClinicalTrials.gov进行了全面的文献检索。纳入评估二甲双胍作为化疗辅助用药的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。主要结局指标为PFS、OS和ORR；次要结局指标包括化疗相关不良反应、葡萄糖代谢及生活质量。采用标准化工具进行数据提取与质量评价，并使用RevMan 5.4进行统计分析。异质性采用I2统计量评估，必要时应用随机效应模型。结果：共纳入19项随机对照试验，涉及3502例受试者。亚组分析显示，当二甲双胍（1500 mg/天）与含铂化疗联合时，OS获益显著（HR=0.61，95% CI 0.46–0.81；p=0.0006）。二甲双胍在乳腺癌患者中（OR=1.86，95% CI 1.19–2.92；p=0.007）以及在500 mg/天剂量组中（OR=3.39，95% CI 1.37–8.39；p=0.008）均显著改善ORR。总体上，二甲双胍显著改善ORR（OR=1.59，95% CI 1.02–2.46；p=0.04）。然而，在总体PFS（HR=1.08，95% CI 0.96–1.22；p=0.19）或OS（HR=1.08，95% CI 0.90–1.30；p=0.41）方面未观察到显著改善。两组≥3级不良事件发生率相当（OR=1.10，95% CI 0.66–1.84；p=0.72）。结论：辅助二甲双胍未能改善总体OS或PFS，但与更高的ORR相关，该改善主要由完全缓解增加驱动，且未增加高级别毒性。在探索性亚组分析中，1500 mg/天剂量联合含铂化疗显示出生存获益，需前瞻性试验以明确上述发现。
二甲双胍作为化疗辅助药物的重新审视：基于近期随机对照试验的系统评价与荟萃分析——论文解读
一、研究背景与问题提出
尽管肿瘤筛查、诊断和治疗取得了长足进步，癌症仍是全球重大健康负担。2022年全球新发癌症病例约2000万例，癌症相关死亡约970万例，其中实体恶性肿瘤占绝大多数。化疗仍是许多实体瘤治疗的核心手段，无论是单独应用还是作为多模式治疗的一部分。然而，化疗的临床获益常受限于剂量依赖性毒性、累积不良反应、肿瘤异质性以及治疗耐药的发生。这些局限促使学界关注药物再利用策略，尤其是那些安全性已知、成本低廉且具有合理抗肿瘤生物学机制的药物。二甲双胍作为一种广泛使用的双胍类药物，是2型糖尿病的一线治疗药物，近年来作为潜在辅助抗肿瘤药物受到显著关注。在实体瘤中，代谢重编程、胰岛素信号异常、免疫失调及治疗耐药在疾病进展和复发中发挥重要作用，这使得二甲双胍的潜在价值尤为突出。
二甲双胍在肿瘤学中应用的生物学理论基础涉及多个相互关联的机制。在细胞水平上，二甲双胍可抑制线粒体呼吸链复合物I，导致氧化磷酸化减少、ATP可用性降低，并激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）。AMPK激活可能进而抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路，从而限制合成代谢、蛋白质合成和肿瘤细胞增殖。除这些直接效应外，二甲双胍还可能通过降低循环胰岛素和葡萄糖水平、减轻炎症信号、调节抗肿瘤免疫应答以及影响肿瘤细胞与肿瘤相关成纤维细胞之间的代谢相互作用，发挥全身性和微环境层面的影响。实验数据进一步表明，二甲双胍可增加对抗肿瘤治疗的敏感性，并破坏与化疗耐药相关的适应性机制。然而，这些特性似乎具有情境依赖性，可能因癌症类型、代谢特征、药物暴露和宿主血糖状态而异。
临床证据方面，早期观察性研究和后续荟萃分析曾报告二甲双胍使用与癌症发病率降低或生存改善相关，尤其在糖尿病患者中。但观察性证据固有地受混杂因素、不朽时间偏倚、糖尿病严重程度差异以及合并治疗方案不一致等限制。为厘清这些不确定性，多项综合临床试验数据的系统评价与荟萃分析相继出现，但结果仍不一致：部分研究提示在特定癌症亚型中存在局部获益，另一些则未显示OS或PFS获益。此外，现有荟萃分析常因合并了非随机设计、仅聚焦单一器官部位，或未能将二甲双胍在标准化化疗方案中的特异性附加效应单独分离而受限。因此，在实体瘤患者中将二甲双胍加入化疗的临床价值仍不明确。为弥补上述空白并描绘临床试验证据全景，本系统评价与荟萃分析仅纳入随机对照试验（RCTs）数据，以评估辅助二甲双胍联合化疗在实体恶性肿瘤中的疗效、安全性和临床结局。
二、主要研究方法概要与样本来源
研究人员根据PRISMA指南开展系统评价，并前瞻性注册于PROSPERO（注册号CRD42024592273）。于2024年11月在PubMed、Google Scholar、Ovid MEDLINE和ClinicalTrials.gov四个数据库进行全面检索，不限语言、地域和发表时间。纳入标准为：RCT设计；任何年龄、任何类型或分级的癌症患者；以标准化疗为主要干预，且同一研究中二甲双胍作为化疗辅助用药；报告主要或次要结局。排除非随机试验、病例报告、综述、会议论文，以及未使用标准化疗联合二甲双胍作为干预模式、无对照组或未报告预设结局的研究。筛选和数据提取由多名研究人员独立完成，偏倚风险采用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估。统计分析使用RevMan 5.4软件，因预期临床和方法学异质性，所有合并分析均采用随机效应模型。主要结局为PFS、OS和ORR，次要结局为葡萄糖代谢影响、化疗相关不良反应缓解和生活质量。研究样本来自埃及、美国、意大利、加拿大、荷兰、韩国、以色列、巴林、中国和沙特阿拉伯等国家，共19项RCT，3502例受试者。
三、研究结果
（一）检索结果与研究特征
通过检索共获得178篇文献，去除重复后筛选标题和摘要排除140篇，对剩余45篇进行全文评估，最终纳入19项RCT。19项试验共纳入3502例参与者，干预组平均年龄57.9±11.6岁，对照组57.2±11.8岁；干预组男性39.6%、女性60.4%，对照组男性46.3%、女性53.7%。其中Singh等（2016）的III期试验贡献了总样本量的55.9%，对合并的人口学分布和统计权重影响较大。癌症类型以乳腺癌最常见，其次为肺癌、胰腺癌、结肠癌等。二甲双胍剂量范围从250 mg/天至2000 mg/天，多数使用标准剂型，部分使用速释剂型。
（二）质量评估结果
使用RoB 2工具评估，19项RCT中9项（47.4%）为低偏倚风险，7项（36.8%）存在一定担忧，3项（15.8%）为高偏倚风险。大多数研究在缺失结局数据和结局测量领域偏倚风险低，担忧主要集中在随机化过程、既定干预偏离和结果选择报告方面。Martin-Castillo等（2018）因缺失结局数据被评为高偏倚风险；Vernieri等（2019）因随机化过程报告不充分被评为高偏倚风险；Singh等（2016）因随机化过程描述有限及干预偏离问题被评为高偏倚风险。
（三）无进展生存期（PFS）结果
共11项研究纳入PFS分析，包含521例二甲双胍组和522例对照组。合并分析显示二甲双胍组与对照组PFS无显著差异（HR=1.08，95% CI 0.96–1.22，p=0.19）。个别研究如Salah 2021（HR=0.31）和Tsakiridis 2021（HR=2.42）存在较大变异，但样本量小、权重低，未明显扭曲总体合并效应。
（四）总生存期（OS）结果
共10项研究纳入OS分析，包含574例二甲双胍组和2075例对照组。合并分析显示OS无显著差异（HR=1.08，95% CI 0.90–1.30，p=0.41）。总体统计异质性低至中度（I2=25%），但个体研究间的估计值和置信区间差异可能反映试验间的临床异质性，包括癌症类型、二甲双胍剂量和合并化疗方案的不同。
（五）缓解率结果
共14项研究纳入ORR分析，涵盖576例二甲双胍组和590例对照组。合并分析显示二甲双胍组ORR显著高于对照组（OR=1.59，95% CI 1.02–2.46，p=0.04）。完全缓解（CR）分析（6项研究）显示二甲双胍组CR显著增加（OR=2.03，95% CI 1.12–3.66，p=0.02）。部分缓解（PR）分析（7项研究）显示两组无显著差异（OR=1.14，95% CI 0.62–2.08，p=0.67）。这表明ORR的改善主要由完全缓解的增加驱动。
（六）亚组分析
按化疗方案分层：PFS方面，化疗组中二甲双胍反而出现显著较差的PFS（HR=1.23，95% CI 1.02–1.49，p=0.03），化疗+铂类亚组和铂类亚组无显著差异。OS方面，铂类化疗亚组中二甲双胍显著改善OS（HR=0.61，95% CI 0.46–0.81，p=0.0006），存在显著亚组异质性（I2=82.3%）。
按二甲双胍日剂量分层：PFS方面，2000 mg剂量组中二甲双胍组PFS显著较差（HR=1.19，95% CI 1.01–1.40，p=0.04），其他剂量组无显著差异。OS方面，1500 mg剂量组显示显著OS获益（HR=0.61，95% CI 0.46–0.81，p=0.0006），但该亚组与铂类化疗亚组基于相同试验，故无法独立归因于剂量或化疗方案。ORR方面，500 mg剂量组显著提高ORR（OR=3.39，95% CI 1.37–8.39，p=0.008），其他剂量组无显著差异。
按癌症类型分层：乳腺癌亚组中二甲双胍显著提高ORR（OR=1.86，95% CI 1.19–2.92，p=0.007），肺癌和胰腺癌亚组ORR无显著差异。各癌种OS均未显示显著差异。
按二甲双胍剂型分层：标准剂型亚组（OR=1.34，95% CI 0.75–2.39）和速释剂型亚组（OR=3.22，95% CI 0.89–11.66）的ORR差异均无统计学意义。
（七）不良反应结果
共8项研究评估≥3级不良事件，包含437例二甲双胍组和1963例对照组。合并分析显示两组≥3级不良事件发生率无显著差异（OR=1.10，95% CI 0.66–1.84，p=0.72），提示添加二甲双胍未增加高级别毒性。
（八）发表偏倚
PFS、OS和ORR的漏斗图呈对称分布，提示不存在显著发表偏倚。
四、讨论与结论
本系统评价与荟萃分析重新评估了二甲双胍联合标准化疗在多种恶性肿瘤中的疗效和安全性。总体未观察到生存获益，但二甲双胍与更好的治疗应答相关，这与既往部分荟萃分析结果一致。应答改善可能与二甲双胍通过AMPK激活和mTOR抑制等机制影响肿瘤生长和治疗反应有关，但应答改善并未转化为PFS或OS获益，提示短期肿瘤应答改善不一定带来长期临床获益，尤其是在纳入人群癌症类型、治疗背景和方案高度异质的情况下。
亚组分析提示铂类化疗联合1500 mg/天二甲双胍存在OS获益，但该亚组与1500 mg剂量亚组基于相同试验，无法将生存获益独立归因于剂量或化疗方案，应视为探索性发现并谨慎解读。化疗组中观察到的PFS恶化（HR=1.23）可能为偶然发现。乳腺癌亚组的ORR改善也需要谨慎评估，因为研究特征差异可能影响效应估计。
安全性方面，二甲双胍加入常规治疗未增加严重不良事件，支持其在肿瘤治疗中的良好耐受性。
本研究的局限性包括：纳入研究涵盖多种癌症类型、分期、化疗方案、二甲双胍剂量、剂型和随访时间，临床异质性可能影响合并结果；部分亚组分析基于少量研究；二甲双胍剂量并非随机分配，剂量亚组间的癌症类型和治疗方案差异可能导致试验层面混杂；数据库选择限于PubMed、Google Scholar、Ovid MEDLINE和ClinicalTrials.gov，未纳入EMBASE和Cochrane CENTRAL，可能产生数据库选择偏倚并遗漏部分未索引文献。
综上，现有证据显示二甲双胍治疗并未在全部研究癌症人群中提供一致的生存获益。尽管二甲双胍改善客观缓解率，但这些改善未伴随PFS或OS的改善。不过，总体研究和选定亚组中观察到的应答改善提示，需要设计良好、样本量充分的随机对照试验，并采用标准化方案和优化剂量，以明确二甲双胍可能最为有效的临床场景。本荟萃分析结论为：辅助二甲双胍未显著改善OS或PFS，但提高了ORR——主要由完全缓解增加驱动——且未增加高级别（≥3级）毒性。各终点低异质性和持续低偏倚风险支持上述发现。探索性亚组分析提示，在乳腺癌患者中低剂量二甲双胍（500–1000 mg/天）以及1500 mg/天联合含铂化疗可能存在潜在差异，但鉴于缺乏OS获益及纳入文献固有的临床异质性，这些亚组观察结果应谨慎解读。虽然目前尚不能普遍推荐，但二甲双胍在特定情境中增强肿瘤应答的能力，值得开展以亚型为中心、采用标准化方案和优化剂量的充分把握度随机试验，以确证这些初步发现。该论文发表于《Frontiers in Oncology》。
