《Frontiers in Medicine》：Candidate proteomic indirect-effect signals linking dementia to probable muscle-bone fragility: a UK Biobank cohort study
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背景：痴呆对肌肉骨骼系统的全身性影响仍知之甚少。研究人员调查了算法判定的痴呆状态与骨脆弱、功能轨迹以及低握力定义的可能肌少症（probable sarcopenia）之间的关联，并探索这些关联的候选循环蛋白质组学间接效应信号。
方法：在一项前瞻性英国生物样本库
背景：痴呆对肌肉骨骼系统的全身性影响仍知之甚少。研究人员调查了算法判定的痴呆状态与骨脆弱、功能轨迹以及低握力定义的可能肌少症（probable sarcopenia）之间的关联，并探索这些关联的候选循环蛋白质组学间接效应信号。
方法：在一项前瞻性英国生物样本库（UK Biobank）队列中，共151,751名参与者（中位随访15.1年），痴呆状态由关联随访中的算法衍生诊断记录定义。描述性固定组别状态模型评估与 Incident 骨质疏松（osteoporosis）和骨折（fracture）、纵向握力与身体活动轨迹、基线可能肌少症及可能骨肌少症_proxy（probable osteosarcopenia proxy）的关联。时间更新 Cox 分析将记录诊断日期前及当日的随访时间归为参照状态，严格晚于该日期的随访时间归为暴露状态。在蛋白质组学亚群（n=16,652；Olink Explore 3,072）中，对2,923种蛋白质进行两阶段筛选，随后采用基于模型的探索性间接效应分析并行 bootstrap 重采样。
结果：在时间更新模型中，诊断后全因痴呆（all-cause dementia, ACD）与骨质疏松（HR=1.78，95% CI 1.43–2.20）和骨折（HR=3.68，95% CI 2.34–5.77）相关，诊断后0–2年估计值最强、之后衰减。固定组别状态分析中，ACD 与骨质疏松（HR=2.31）、骨折（HR=3.13）、加速握力下降（β=?0.317 kg/年，p=1.3×10?5）及更高可能肌少症比值比（OR=1.41）相关。预设观测样本标准下，EGFR（中介比例（proportion mediated, PM）=8.7%）、EBI3/IL27（PM=5.9%）和 CKB（PM=3.8%）有适度间接效应估计；年龄校正初筛与500次全流程 bootstrap 中，EGFR 与 EBI3/IL27 支持最稳定，CKB 选择稳定性较低列为探索性。
结论：在 UK Biobank 中，算法判定痴呆状态与骨脆弱、功能轨迹及基线可能肌少症表型相关。时间更新分析支持诊断后骨风险升高且近诊断时最强。EGFR 与 EBI3/IL27 是 ACD–可能肌少症关联中最一致支持的候选循环间接效应信号；CKB 满足预设标准但选择稳定性低，保留为探索性，个体中介比例均较小。
该研究发表于《Frontiers in Medicine》。研究背景方面，痴呆全球患病人数约5500万且2050年预计超1.5亿，其神经系统后果研究充分，但痴呆对肌肉骨骼系统的全身性影响仍不清楚。临床中痴呆患者骨折更多、功能衰退更快、脆弱性更高，而中枢神经退行病变如何导致外周肌骨损伤的机制未明。既往研究多孤立看单一结局、样本小或临床选择偏倚大、缺乏足以厘清时间顺序的纵向随访，骨脆弱、功能下降与肌少症表型很少在同一人群框架中被共同刻画，因此亟需在大样本前瞻队列中系统评估痴呆与肌骨脆弱的关联并寻找候选分子链接。
研究人员利用英国生物样本库（UK Biobank）开展多阶段设计：先以151,751人主队列做流行病学关联，再以16,652人 Olink 蛋白质组学子队列做两阶段蛋白筛选与探索性间接效应分析，主要桥接表型为低握力定义的可能肌少症（probable sarcopenia，按 EWGSOP2 低握力标准：男<27 kg、女<16 kg）与可能骨肌少症_proxy（probable osteosarcopenia proxy，即可能肌少症加跟骨估计骨密度（estimated bone mineral density, eBMD）最低四分位）。结论上，算法判定痴呆状态显著关联骨脆弱、功能轨迹与可能肌少症；诊断后骨风险升高且近诊断期最强；EGFR 与 EBI3/IL27 是最一致支持的候选循环间接效应信号，CKB 为探索性，单个蛋白中介比例均小，结果属假设生成、需独立复制。
关键技术方法概括：研究人员使用 UK Biobank 约50万基线人群衍生的154,056人源队列，时间事件分析保留151,751人；痴呆由算法字段 p42018/p42020/p42022 判定 ACD、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）与血管性痴呆（vascular dementia, VaD）。骨结局取住院 ICD-10：M80/M81。功能结局用重复访视握力与总身体活动。蛋白层用 Olink Explore 3,072 检测2,923种蛋白，两阶段筛查（Stage 1 痴呆→蛋白，Stage 2 蛋白→可能肌少症）以 BH-FDR<0.01 取交叉重叠；间接效应用 R mediation 包非参数 bootstrap 1,000次，再用500次选择感知全流程 bootstrap 评估筛选不稳定性；竞争风险用 Fine–Gray，均衡用 MatchIt 倾向评分匹配（propensity score matching, PSM），轨迹用线性混合效应模型（linear mixed-effects models, LMMs），剂量反应用限制立方样条（restricted cubic spline, RCS）。
3.1 研究人群与基线特征：研究人员按 UK Biobank 源人群、Part 1 源队列、时间事件队列、表型就绪桥接队列与 Olink 表型就绪子队列分层建库；记录 ACD 者年龄更大、握力更低、跟骨 eBMD 更低，AD 与 VaD 指标可重叠，教育缺失率高但在模型中设为单独类别以减少选择偏倚。
3.2 记录痴呆状态与骨脆弱风险升高相关：固定组别 Cox 模型显示 ACD 关联骨质疏松 HR=2.31、骨质疏松性骨折 HR=3.13；AD 与 VaD 方向一致，VaD 点估计最大（骨质疏松 HR=2.60，骨折 HR=4.84）。
3.3 骨脆弱结局的敏感性分析：Fine–Gray 亚分布风险、1:3 PSM、2年滞后与额外社会人口/生活方式协变量模型均支持关联稳健；时间更新 Cox 中诊断后全因痴呆关联骨质疏松 HR=1.78、骨折 HR=3.68，0–2年窗口骨质疏松 HR=2.89、骨折 HR=7.38，>2年衰减至不显著，提示近诊断期受围诊断脆弱、就医增加与时序不确定影响。
3.4 痴呆还关联功能下降与桥接表型：LMM 显示 ACD 额外年握力下降 β=?0.317 kg/年、身体活动下降 β=?82.2 MET-min/周/年；重复测量中痴呆组参与率远低于非痴呆组、死亡率更高。基线 logistic 显示 ACD 可能肌少症 OR=1.41、可能骨肌少症_proxy OR=1.51；可用子集内确诊肌少症（confirmed sarcopenia，需肌肉量/质评估）事件极少未拟合模型。
3.5 优先血浆蛋白显示痴呆–可能肌少症关联的候选间接效应信号：两阶段筛出276个交叉蛋白，五重支持蛋白为 GDF15、EGFR、EBI3/IL27、CKB、CHGA。观测样本中介里 EGFR（PM=8.7%）、EBI3/IL27（PM=5.9%）、CKB（PM=3.8%）达预设标准；年龄校正初筛中 GDF15 仍显著、CKB 不再显著；500次全流程 bootstrap 中 EGFR 联合选中93.8%、EBI3/IL27 65.8%、GDF15 96.6%但固定目标区间含0、CKB 15.0%，故 EGFR 与 EBI3/IL27 为最一致候选，CKB/GDF15/CHGA 各因不同原因列探索层。
3.6 限制立方样条分析支持以线性为主剂量反应：EGFR、EBI3/IL27、CKB 与可能肌少症总体关联显著且非线性证据弱；Olink 子队列内按蛋白中位拆分，EGFR 与骨质疏松风险反向（HR=0.84/SD），CKB、EBI3/IL27、GDF15、CHGA 正向，Schoenfeld 残差无蛋白项比例风险违背但全局检验部分不全满足。
讨论总结：研究人员强调痴呆并非仅神经疾病，而是伴随肌骨脆弱、功能衰退与炎症/上皮生长因子轴改变的全身表型；EGFR（表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor）可能反映上皮/组织修复与衰老信号，EBI3/IL27 属 IL-27 轴炎症信号，CKB（肌酸激酶脑型，creatine kinase B）提示能量代谢/肌肉过程，但同一子队列筛查后再分析存在赢家诅咒与事后选择偏倚，bootstrap 只传播内部选择不确定性而非外部验证。
结论部分翻译：在 UK Biobank 中，算法判定的痴呆状态与骨脆弱、功能轨迹及基线可能肌少症相关表型相关。时间更新分析支持诊断后骨风险升高，估计值在诊断时点附近最强。EGFR 与 EBI3/IL27 是记录痴呆状态–可能肌少症关联中最一致支持的候选循环间接效应信号。CKB 满足预设观测样本标准但选择稳定性较低，保留为探索性；个体中介比例均较小。
