《Frontiers in Nutrition》：Efficacy and safety of erythromycin and metoclopramide, alone or in combination, for successful feeding in critically Ill patients: a systematic review and network meta-analysis
背景： 红霉素、甲氧氯普胺及其联合用药对危重症患者肠内营养的相对有效性与安全性仍不确定。本网络荟萃分析（NMA）综合了现有证据。
方法： 研究人员对七个电子数据库（Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、万方、维普）进行了系统检索，检索时间从建库至2026年2月6日，无语言限制。研究采用标准Cochrane方法进行研究筛选、数据提取和偏倚风险评估。研究人员使用STATA 18.0中的mvmeta包进行频率学NMA。效应估计以二分类结局的优势比（OR）和胃残余量（GRV）的均数差（MD）计算，各附95%置信区间（CI）。全程采用随机效应模型。使用累积排序曲线下面积（SUCRA）对干预措施进行排序。敏感性分析排除了两项儿科研究。采用CINeMA框架（GRADE for NMA）评估证据确定性。
结果： 共纳入17项研究（2,654例患者）。对于喂养成功（5项试验），联合治疗最有效[SUCRA 100.0%；与红霉素相比OR 3.03（1.90–4.83）；与甲氧氯普胺相比OR 4.89（3.01–7.93）]。对于幽门后置管成功（10项试验），未发现显著的成对差异；联合治疗排名最高（SUCRA 76.4%），但置信区间非常宽。GRV变化（3项试验）无显著差异。对于任何报告的不良事件（AE）（12项试验），安慰剂（SUCRA 80.0%）和甲氧氯普胺（65.6%）的安全性特征最有利，而联合治疗排名最差（7.5%）。喂养成功的证据确定性为中等，不良事件为低至中等，幽门后置管成功和GRV的证据确定性极低。
结论： 联合治疗可能是实现喂养成功最有效的方法，尽管基于小规模试验。甲氧氯普胺具有更好的安全性特征。在幽门后置管成功或GRV方面未观察到显著差异。这些初步发现需要在更大规模、设计良好的试验中得到证实。
系统评价注册： https://www.crd.york.ac.uk/prospero/，标识符CRD420251247900。
背景
美国肠外肠内营养学会（ASPEN）现行指南推荐将早期肠内营养（EN）作为血流动力学稳定、胃肠功能正常且经口摄入不足的危重症患者的首选方法。研究表明，24小时内启动EN可能与降低胃肠通透性、感染并发症、死亡率、ICU住院时间及总体治疗费用相关。然而，这些患者的胃动力功能障碍常导致喂养不耐受（FI），发生率介于43%至63%之间。危重症儿童也常出现胃动力障碍，据报道高达50%的儿科ICU患者存在胃排空延迟。ASPEN指南根据每日监测中观察到的临床体征和症状（如腹胀、呕吐、腹泻或不明原因的腹痛）来定义EN不耐受，并建议在没有这些体征时不要常规监测GRV。相比之下，ESPEN指南提供了具体的量化标准，包括胃残余量>500 mL、腹胀或腹痛加重、恶心或呕吐≥3次/天、腹泻>3次/天或>500 mL/天、腹内压>20 mmHg，或因持续胃肠症状超过24小时而需减少或停止EN。在这些患者中，15–30%存在胃排空异常。FI和胃动力功能障碍可能阻碍热量摄入，与机械通气导致的误吸风险增加相关，延长ICU住院时间，并增加死亡风险。多项指南建议对FI、反流或误吸风险患者优先考虑幽门后喂养，但临床成功率较低，这可能在很大程度上归因于胃动力问题和胃排空异常。
危重症患者的胃排空异常源于多种因素，包括胃窦功能障碍，这可能扰乱正常胃收缩向十二指肠的传播。胃肠功能通过监测胃残余量（GRV）和进行腹部体格检查来评估。增加GRV的治疗选择包括调整EN方案、使用促动力药物、从胃内EN转为幽门后EN，或开始肠外营养。促动力药物常被认为是首选治疗，对于提高幽门后喂养管置入成功率至关重要。
约22%的危重症患者使用促动力药物来增强肠内营养吸收，其中红霉素和甲氧氯普胺最为常见。红霉素是一种大环内酯类抗生素，通过激活胃动素受体促进胃排空，而甲氧氯普胺通过阻断多巴胺受体改善胃肠动力。研究表明，红霉素可使GRV降低75%，甲氧氯普胺降低47%，联合治疗可使GRV降低92%。然而，这些药物并非没有风险。红霉素与剂量相关的胃肠道不良事件（如恶心、呕吐、腹泻）和QTc间期延长相关，后者可能增加心律失常风险。甲氧氯普胺可引起锥体外系症状，包括急性肌张力障碍反应和静坐不能，尤其是在年轻患者和高剂量时。既往研究对单药治疗与联合方案的有效性存在相互矛盾的观点，表明疗效可能因患者状况和给药方式而异。此外，促动力药物也用作促进幽门后喂养管置入的挽救策略。OuYang等人报告红霉素在幽门后置管中的成功率为57.5%，甲氧氯普胺为50.3%，联合治疗为76%，提示存在潜在的协同效应。儿童研究也表明，静脉给予甲氧氯普胺可能提高危重症儿童床旁盲法蠕动性胃造瘘管置入的成功率。
在临床实践中，治疗策略往往是多模式的，患者反应各异，这凸显了全面证据综合方法的必要性。既往关于该人群促动力药物的荟萃分析存在显著局限性：一项仅关注红霉素单药治疗且使用2013年前的数据，另一项证实了红霉素的促动力作用，但仅纳入了一项甲氧氯普胺的安慰剂对照试验，且未使用网络荟萃分析。两项分析均无法对多种干预措施进行排序，也无法在缺乏头对头试验的情况下估计联合治疗与单药治疗的相对有效性。本网络荟萃分析通过在统一框架内综合红霉素、甲氧氯普胺、两者联合、安慰剂和空白对照的直接与间接证据，弥补了这一空白。此外，尽管胃残余量（GRV）广泛用于评估喂养不耐受，但其与胃排空和误吸风险的相关性较差，近期指南不再推荐常规GRV监测。这一争议进一步支持使用复合终点——成功喂养——而非孤立的GRV阈值。因此，本研究采用网络荟萃分析评估三种促动力方案的有效性和安全性，为临床决策提供额外证据。
方法
本系统评价和荟萃分析遵循PRISMA 2020指南进行。研究在PROSPERO注册的方案编号为CRD420251247900。
文献检索
基于PICOS框架，研究人员确立了纳入和排除标准，并识别符合这些标准的相关文章。为识别红霉素和/或甲氧氯普胺治疗危重症患者胃排空异常的研究，研究人员对以下七个数据库从建库至2026年2月6日进行了全面检索：Embase、PubMed、Web of Science、Cochrane Library、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国科技期刊数据库（维普数据库）。检索策略结合了MeSH词和自由文本，纳入“Erythromycin”、“Metoclopramide”和“Critical Illness”等关键词。各数据库的具体检索策略及相应结果见补充材料。两名研究人员独立进行文献检索和筛选。关于纳入研究的任何分歧均通过讨论解决。
纳入标准
本综述的研究纳入标准：（1）人群：入住重症监护病房（ICU）且正在接受或计划接受肠内营养的患者。对危重症类型或肠内营养置管方式无限制。（2）干预与对照：比较以下任一干预措施的研究符合纳入条件：红霉素单药治疗、甲氧氯普胺单药治疗、红霉素与甲氧氯普胺联合治疗、安慰剂和空白对照。（3）结果：纳入研究至少报告一项主要或次要结局。
主要结局为成功喂养率，定义为胃残余量（GRV）降至各原始研究使用的安全阈值以下，且无喂养不耐受的临床症状。
次要结局包括：（1）幽门后置管成功率，定义为影像学确认管尖端位置越过幽门；（2）治疗前后GRV变化，计算为治疗后与基线值之差；（3）任何报告的不良事件（any AEs），定义为原始试验中记录的任何不良医学事件，无论是否归因于研究药物。（4）对研究设计、发表语言或发表状态无限制。
排除标准如下：（1）排除会议、综述、病例报告和方案；（2）重复发表的研究或数据集。
数据提取
数据提取过程由两名独立研究人员分别进行。任何分歧均通过讨论解决。研究人员从符合预定纳入标准的研究中提取基本特征数据和结局数据。基本特征数据包括以下要素：文章作者、发表年份、研究设计、研究地点、危重症类型、样本量、平均年龄、男性参与者比例、促动力药物类型（红霉素单药、甲氧氯普胺单药或联合治疗）、单次剂量和研究结果。有效性和安全性结局包括成功喂养率、幽门后置管成功率和任何不良事件。
偏倚风险评估
纳入的随机对照试验（RCT）的质量通过“Cochrane偏倚风险评估工具版本2（RoB2）”进行评估，而非随机研究则通过“非随机干预研究偏倚风险（ROBINS-I）”工具评估。两名独立评估者分别进行质量评估，通过讨论解决任何分歧。RoB2工具涵盖五个领域，各领域和总体的偏倚风险分为“低风险”、“存在一些问题”或“高风险”。ROBINS-I工具从七个方面评估非随机干预研究的质量，结果分为五个级别：低风险、中等风险、严重风险、极严重风险和无法判断。
统计分析
在频率学框架内，所有分析和可视化均在STATA（版本18.0）中使用mvmeta包及其相关工具进行。二分类结局——喂养成功、幽门后置管成功和任何不良事件发生率——的效应估计使用优势比（OR）计算，并附95%置信区间（CI）。对于连续结局GRV变化，使用均数差（MD），因为原始研究以相同单位和测量方法报告了该结局；研究人员提取从基线到最终测量时间点（通常为第7天或研究终点）的变化，当仅报告单独数值时计算为治疗后减去基线，并使用0.5的相关系数估算方差。
异质性通过I2（值>50%表示高度异质性）和随机效应模型估计的研究间标准差τ（及τ2）进行评估。为评估一致性假设，研究人员进行了全局不一致性检验（设计-处理交互作用，χ2检验）和每个闭合环路的局部节点拆分分析。非显著的p值（p>0.05）被认为支持一致性。随后使用累积排序曲线下面积（SUCRA）对各干预措施的有效性和安全性进行排序。双侧P<0.05被认为具有统计学显著性。使用比较特异性漏斗图评估小研究效应和潜在发表偏倚。为评估纳入两项儿科试验的潜在影响，研究人员在排除这些研究后重复网络荟萃分析进行敏感性分析。
为进一步说明不同胃动力方案中任何不良事件的发生率，研究人员定性总结了既往单药治疗和联合治疗研究中报告的不良事件类型和数量。
传递性假设与效应修饰因素评估
网络荟萃分析的有效性依赖于传递性假设，该假设要求网络中不同治疗比较间潜在效应修饰因素的分布具有可比性。为评估传递性的合理性，研究人员比较了可能作为效应修饰因素的以下研究层面特征在各成对比较间的分布：（1）患者人群（成人vs.儿童）；（2）疾病严重程度（APACHE II或等效评分）；（3）合并用药（镇静剂、阿片类药物、血管加压药）；（4）红霉素剂量；（5）结局指标定义（如喂养成功的GRV阈值、幽门后置管的影像学标准）；（6）干预方案（给药途径、时间和持续时间）。这些特征的分布被制成表格并进行目视检查，以发现各比较间的系统性差异。研究人员还对每个结局进行了正式的不一致性检验（在相应章节中报告），为一致性假设提供统计支持。
GRADE评估
每个网络荟萃分析估计的证据确定性使用网络荟萃分析置信度框架（CINeMA）进行评估，该框架将GRADE方法操作化用于网络荟萃分析。评估了五个领域：偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。未应用升级因素——如大效应、剂量-反应梯度或会降低效应的合理残余混杂——因为数据不支持这些因素。对于每个比较，总体确定性评为高、中、低或极低。
结果
研究筛选
通过数据库检索共识别出1,284条记录（PubMed：112；Embase：247；Cochrane Library：84；Web of Science：321；CNKI：35；万方：83；维普：402），另通过参考文献检索识别出3条记录，共计1,287条记录。去除241条重复记录后，剩余1,046条记录进行标题和摘要筛选。基于筛选，1,008条记录因以下原因被排除：病例报告（n=1）、荟萃分析或综述文章（n=46）、人群或结局不相关（n=961）。其余38篇文章的全文被检索进行详细评估。其中，20篇文章因未报告感兴趣的结局而被排除，1篇因重复发表被排除。最终，17项研究符合纳入标准，被纳入本系统评价和网络荟萃分析。研究筛选过程见Figure 1。为确保数据的真实性和研究结果的可重复性，研究人员在Supplementary Table 1中纳入了中文研究的英文摘要版本及可追溯的文献网站信息。
研究特征与传递性假设评估
17项纳入研究的发表年份从1995年至2025年不等。研究在多个国家进行，包括中国（n=7）、美国（n=6）、澳大利亚（n=2）、泰国（n=1）和印度（n=1）。大多数研究（n=16）为RCT，一项为回顾性试验。各研究样本量差异显著，从20到777名参与者不等，所有研究共纳入2,654例危重症患者。男性参与者比例从51.4%到84.3%不等，多项研究报告男性占比超过60%。参与者的平均年龄约为1.8–69.1岁，大多数研究聚焦于成人人群，但Gharpure等人和Ketsuwan等人的研究纳入了儿科队列。评估的干预措施包括红霉素、甲氧氯普胺、联合治疗（红霉素+甲氧氯普胺）、安慰剂或空白对照。各研究剂量不同，红霉素剂量范围为70 mg至500 mg，甲氧氯普胺为10 mg至20 mg，联合治疗为0.25 mg/kg至250 mg+10 mg。研究特征总结于Table 1。
基于这些特征，本研究通过比较关键潜在效应修饰因素（包括患者年龄（儿科vs.成人）、红霉素剂量、疾病严重程度（APACHE II或等效评分）和结局定义（如喂养成功的GRV阈值、幽门后置管的影像学标准））在各治疗比较间的分布，进一步评估了网络荟萃分析的传递性假设。这些分布详见Supplementary Table 2。虽然观察到一些变异性——尤其是在年龄和剂量方面——但未发现会明显偏向某一治疗比较的系统性失衡。针对每个结局进行的正式不一致性检验（见相应章节）均不显著（p>0.05），为一致性假设提供了统计支持。然而，鉴于研究数量有限，残余不可传递性的潜在影响无法完全排除。
研究质量
在本系统评价和网络荟萃分析中，17项纳入研究（16项RCT和1项非随机干预研究）的方法学质量参差不齐。根据ROB2评估，大多数国际多中心RCT在随机化、干预依从性、结局测量和报告等各领域均表现出低偏倚风险，表明总体质量较高。相比之下，几项单中心研究显示“存在一些问题”，主要归因于随机化程序报告不足、结局数据不完整和潜在的选择性报告（Figure 2A）。
使用ROBINS-I评估的非随机干预研究被判定为存在中等偏倚风险（Figure 2B）。这主要归因于结局测量，因为胃残余量通过手动抽吸确定，该方法易受操作者变异性和主观阈值影响；以及混杂，因为镇静剂、肌松剂、巴比妥类药物和胰岛素输注的合并使用可能独立影响胃动力，从而干扰观察到的干预效果。
成功喂养率
本研究采用一致性网络荟萃分析模型，综合了五项试验的证据，评估红霉素、甲氧氯普胺及其联合用药在747例危重症患者中实现成功喂养的疗效。网络完全连通（Figure 3A），不一致性检验显示直接与间接证据间无显著差异（χ2=0.03，p=0.87），支持模型的有效性。估计的研究间标准差（τ）为8.6×10–13，τ2=7.4×10–25，表明异质性可忽略不计。贡献分析表明，三个直接比较对整体网络的贡献相对均衡（ERY vs. 联合：34.9%，ERY vs. 甲氧氯普胺：32.7%，联合 vs. 甲氧氯普胺：32.4%），表明直接贡献无重大失衡（Supplementary Figure 1）。
成对比较表明，联合治疗显著优于红霉素（OR=3.03；95% CI：1.90–4.83；p<0.001）和甲氧氯普胺（OR=4.89；95% CI：3.01–7.93；p<0.001），而红霉素显著优于甲氧氯普胺（OR=1.61；95% CI：1.06–2.45；p=0.025）（Table 2A）。
排序分析进一步证实，联合治疗成为最有效治疗的概率最高（SUCRA=100.0%，PrBest=100.0%），其次是红霉素（SUCRA=49.4%），甲氧氯普胺排名最低（SUCRA=0.6%）（Table 3和Supplementary Figure 2）。
漏斗图检查未发现明显不对称；然而，有限的研究数量限制了检测发表偏倚的效能（Supplementary Figure 3）。
幽门后置管成功率
基于一致性网络荟萃分析模型，本研究综合了10项试验的证据，在1,760例危重症患者中评估红霉素、甲氧氯普胺、两者联合、空白对照和安慰剂实现幽门后置管成功的效果。网络完全连通（Figure 3B），一致性模型中估计的研究间标准差（τ）为1.20（τ2=1.44），表明存在实质性异质性。不一致性模型未显示统计学上显著优于一致性模型（χ2=1.82，p=0.18），表明一致性假设可接受。然而，研究间实质性异质性（SD=1.20）提示解释结果时应谨慎。贡献分析显示，主要直接比较对整体网络的贡献如下：ERY vs. 甲氧氯普胺（30.3%），ERY vs. 安慰剂（17.7%），空白对照 vs. 甲氧氯普胺（22.7%），联合 vs. 甲氧氯普胺（21.6%），甲氧氯普胺 vs. 安慰剂（5.1%）（Supplementary Figure 4）。
成对比较显示，联合治疗并未显著优于红霉素（OR=1.69，95% CI：0.31–9.10）、甲氧氯普胺（OR=1.69，95% CI：0.27–10.57）或空白对照（OR=2.38，95% CI：0.11–51.5）。同样，红霉素和甲氧氯普胺无显著差异（OR=1.00，95% CI：0.31–3.24）。安慰剂在各比较中始终显示最低成功率，尽管差异未达统计学显著性（Table 2B）。
排序分析表明，联合治疗成为最有效治疗的概率最高（SUCRA=76.4%，PrBest=52.1%），其次是红霉素（SUCRA=56.5%）、甲氧氯普胺（SUCRA=56.0%）、安慰剂（SUCRA=43.0%）和空白对照（SUCRA=18.0%）（Table 3和Supplementary Figure 5）。
漏斗图检查未发现明显不对称；然而，有限的研究数量限制了检测发表偏倚的效能（Supplementary Figure 6）。
为评估纳入两项儿科试验的潜在影响，研究人员在排除这些研究后重复网络荟萃分析进行敏感性分析。基于其余八项仅含成人试验的排序结果见Supplementary Table 3。联合治疗仍为排名最高的干预措施（SUCRA=77.2%，PrBest=54.8%），其次是红霉素（SUCRA=52.1%，PrBest=5.0%）和甲氧氯普胺（SUCRA=46.6%，PrBest=11.0%）。总体排序模式与主要分析一致，表明纳入儿科研究未实质性改变相对治疗层级。然而，成对比较的置信区间仍然非常宽，反映了持续存在的不精确性。
治疗前后胃残余量（GRV）的变化
本研究采用一致性网络荟萃分析模型评估红霉素、甲氧氯普胺及其联合用药三种干预措施治疗前后GRV的变化。共纳入四项研究、495例患者，网络完全连通（Figure 3C）。总体异质性显著，估计的研究间标准差（τ）为107.2（τ2=11,492），尽管不一致性检验不显著（χ2=0.36，p=0.55）。贡献分析表明，直接比较对整体网络的贡献相对均衡（ERY vs. 联合：45.6%，ERY vs. 甲氧氯普胺：9.1%，联合 vs. 甲氧氯普胺：45.3%），表明贡献模式相对平衡（Supplementary Figure 7）。
成对比较显示三种治疗间无统计学显著差异。具体而言，联合治疗与红霉素治疗的均数差为–11.28 mL（95% CI：–206.68至184.12；p=0.91），甲氧氯普胺与红霉素治疗的均数差为–65.67 mL（95% CI：–192.97至61.63；p=0.31），甲氧氯普胺与联合治疗的均数差为–54.39 mL（95% CI：–249.86至141.08；p=0.31）（Table 2C）。
排序分析提示，红霉素成为最有效治疗的概率最高（SUCRA=69.3%，PrBest=48.9%），其次是联合治疗（SUCRA=58.5%，PrBest=43.9%），甲氧氯普胺排名最低（SUCRA=22.3%，PrBest=7.2%）（Table 3和Supplementary Figure 8）。
漏斗图检查未发现明显不对称；然而，研究数量极少（n=3）限制了检测发表偏倚的效能（Supplementary Figure 9）。
任何报告的不良事件（AEs）
本研究采用一致性网络荟萃分析模型，基于12项纳入研究（n=1,878）评估五种干预措施——红霉素、空白对照、联合治疗、甲氧氯普胺和安慰剂——的任何报告不良事件。网络完全连通（Figure 3D）。不一致性检验显示直接与间接证据间无显著分歧（χ2=0.66，p=0.9986），支持一致性模型的有效性。估计的研究间标准差（τ）为8.3×10–10，τ2≈6.9×10?19，表明异质性可忽略不计。贡献分析显示，直接比较对整体网络的贡献如下：ERY vs. 空白对照（8.5%），ERY vs. 联合（5.7%），ERY vs. 甲氧氯普胺（27.3%），ERY vs. 安慰剂（16.9%），空白对照 vs. 甲氧氯普胺（14.9%），联合 vs. 甲氧氯普胺（20.0%），甲氧氯普胺 vs. 安慰剂（6.7%）（Supplementary Figure 10）。
成对比较显示，与红霉素相比，甲氧氯普胺与显著更少的任何报告不良事件相关（OR=0.70；95% CI：0.51–0.96；p=0.028）。联合治疗的不良事件率在数值上也高于红霉素，尽管未达统计学显著性（OR=1.45；95% CI：0.99–2.14；p=0.059）。空白对照（OR=0.53；95% CI：0.05–6.20）和安慰剂（OR=0.38；95% CI：0.08–1.81）与红霉素相比无显著差异。活性治疗间的比较显示，联合治疗与甲氧氯普胺相比与显著更多的不良事件相关（OR=2.08；95% CI：1.36–3.18；p=0.001）（Table 2D）。
排序分析表明，安慰剂成为最安全的概率最高（SUCRA=80.0%，PrBest=52.3%，平均秩=1.8），其次是甲氧氯普胺（SUCRA=65.6%，PrBest=9.4%，平均秩=2.4）和空白对照（SUCRA=61.6%，PrBest=38.2%，平均秩=2.5）。红霉素（SUCRA=35.3%，平均秩=3.6）和联合治疗（SUCRA=7.5%，平均秩=4.7）排名最差（Table 3和Supplementary Figure 11）。
漏斗图检查未发现明显不对称；然而，有限的研究数量限制了检测发表偏倚的效能（Supplementary Figure 12）。
为评估纳入两项儿科试验的潜在影响，研究人员在排除这些研究后重复网络荟萃分析。排序模式保持一致：甲氧氯普胺（SUCRA=74.0%，PrBest=23.0%）和空白对照（SUCRA=66.7%，PrBest=46.6%）继续显示最有利的安全性特征，而联合治疗（SUCRA=14.6%）和红霉素（SUCRA=43.8%）排名较低（Supplementary Table 4）。这些结果支持主要发现的稳健性。
特定不良事件的系统评价
由于特定不良事件存在多样化的定义、报告不完整以及个体水平重叠数据不足，无法实现可靠的定量综合。因此，研究人员提供以下定性总结作为补充信息。
共有13项研究报告了四种干预组（红霉素、甲氧氯普胺、联合治疗、安慰剂或空白对照）的特定不良事件数据；未提及安全性结局的研究被排除。报告的不良事件主要为消化系统症状（恶心、呕吐、腹泻、腹痛），其次是肝酶升高（天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶）。其他事件包括过敏反应、心律失常和操作相关并发症（如鼻黏膜出血、气道错位）。没有研究使用标准化不良事件量表（如CTCAE）或系统监测预定义事件，如QTc延长或锥体外系症状。
消化系统症状是所有干预组中最常报告的不良事件，尤其是腹泻。肝酶升高在含红霉素的方案中更常见，尤其是联合治疗。值得注意的是，Nguyen 2007A报告联合组任何不良事件的发生率最高（54.0%），全部为腹泻。操作相关并发症（如鼻出血、气道错位）发生在少数患者中（通常<5%），且与药物治疗无关。由于原始研究未提供个体水平重叠数据（例如，同时有腹泻和恶心的患者会分别计入每种症状），特定症状类别（如消化系统）的绝对数量可能高估实际受影响的患者数。因此，本研究的主要安全性分析使用任何报告不良事件（复合终点）而非症状特异性事件。详细信息见Supplementary Table 5。
证据确定性
喂养成功以及任何报告不良事件中甲氧氯普胺与红霉素比较的证据确定性为中等（因95% CI不再跨越无效线）。对于任何报告不良事件的大多数其他比较，确定性为低，主要因不精确性和偏倚风险而降级。幽门后置管成功和胃残余量的证据确定性极低，因偏倚风险、不精确性（宽置信区间）而降级，幽门后置管成功还因不一致性和间接性而降级。详细的GRADE证据表见Supplementary Table 6。
讨论
本网络荟萃分析评估了红霉素、甲氧氯普胺及其联合用药对危重症患者肠内营养的有效性和安全性。对于喂养成功，联合治疗最有效，但这一发现源自仅五项试验的小型网络，异质性极低；SUCRA和PrBest值（100.0%）达到上限应谨慎解读。对于幽门后置管成功，联合治疗排名最高，但成对差异不显著，宽置信区间和实质性异质性（SD=1.20）表明存在相当大的不确定性。红霉素在降低胃残余量方面排名最高，但该分析仅纳入三项研究，属于探索性分析。在安全性方面，甲氧氯普胺和安慰剂具有最有利的特征，而联合治疗与最高不良事件发生率相关。总体而言，证据基础较小，结果属于初步性质。
关于成功喂养率，本分析表明联合治疗优于红霉素，红霉素又优于甲氧氯普胺。这些发现凸显了联合治疗的协同效应。红霉素和甲氧氯普胺通过不同机制作用于胃肠系统——红霉素主要增强近端胃动力，而甲氧氯普胺调节胃括约肌功能和整体蠕动。当联合使用时，这些药物可在不同靶点产生协同效应，改善GRV和成功喂养率，从而增强患者耐受肠内喂养的能力。Liu评估了联合治疗作为单药治疗失败患者的挽救策略，观察到转为联合治疗后效果可持续长达7天。然而，这一发现适用于挽救性治疗场景，不能直接说明前期联合治疗的持久性或预防快速耐受的能力。然而，联合治疗的研究相对较少，且所用方案存在相当大的变异性，需要进一步高质量研究来证实这一初步结论。联合治疗在该结局中极高的SUCRA和PrBest值（100.0%）应谨慎解读，因为它们源自仅五项试验且异质性极低的小型网络，可能无法完全反映真实世界的变异性。同时，近期试验评估了莫沙必利和普芦卡必利对危重症患者喂养不耐受的作用。莫沙必利（5-HT4激动剂）与甲氧氯普胺相比降低了GRV并增加了肠内喂养量。普芦卡必利也降低了GRV并改善了热量摄入。两者均显示出可接受的安全性。然而，缺乏与红霉素和甲氧氯普胺的头对头比较，也没有研究考察协同联合用药。未来纳入这些药物的网络荟萃分析需要确定其治疗作用。
对于幽门后置管成功，三种治疗间未观察到统计学显著差异。尽管联合治疗在探索性SUCRA分析中排名最高（76.4%），且一些原始研究提示潜在获益，但本NMA中的成对比较未显示任何方案具有优越性。在神经重症监护患者中，螺旋型幽门后置管方法结合促动力药物有助于建立幽门后喂养通路，避免患者转运置管或床旁内镜置管的相关风险。仅红霉素与联合治疗的头对头比较显示，联合治疗置管成功率达91.18%，而红霉素单药成功率为70.59%。尽管头对头研究很少，但一些单臂研究提示红霉素和甲氧氯普胺可能不同程度地影响胃管置入成功率，红霉素在小样本研究中显示出潜力。因此，鉴于当前有限的样本量，得出明确结论仍具挑战性。
对于GRV，三种治疗间未观察到统计学显著差异。SUCRA排序提示概率性排序（红霉素最高，其次联合治疗，甲氧氯普胺最低），但这些探索性排序不应被解释为优越疗效的证据，因为置信区间非常宽且研究数量少（n=3）。尽管既往研究为红霉素作为胃动素激动剂提出了机制学依据，且一些单项试验提示红霉素或甲氧氯普胺有数值上的改善，但本网络荟萃分析未提供充分证据得出任何单一方案在降低GRV方面优于其他方案的结论。需要更大规模、设计良好的试验来阐明这些干预措施间的相对有效性。
在本分析中，甲氧氯普胺和安慰剂表现出最有利的安全性特征，而红霉素和联合治疗与较高不良事件发生率相关。这一排序与两种药物的已知药理学一致。红霉素即使在低促动力剂量（70–200 mg）下也可引起剂量相关的胃肠道紊乱，包括恶心、呕吐、腹痛和腹泻；更高剂量（≥500 mg）主要作为抗生素发挥作用，可能加重这些效应。此外，红霉素已被证明可轻度但显著延长QTc间期，提示对高危患者需要进行心电图监测。甲氧氯普胺具有公认的锥体外系症状风险，标准剂量治疗的成人中急性肌张力障碍反应发生率约为1/500，通常发生在最初24–48小时内。在短期ICU环境中，此类事件很少报告，但静坐不能和其他运动障碍仍需考虑。既往将促动力药物作为药物类别的荟萃分析未发现与安慰剂相比腹泻显著增加，总体不良事件与对照无统计学差异。然而，红霉素与甲氧氯普胺的联合治疗与非常高的腹泻发生率（高达49%）相关，比任一单药更常见；这种腹泻与艰难梭菌感染无关，停药后消退。因此，联合治疗增加的胃肠道负担可能反映了促动力和胃肠道效应的叠加，而非感染性原因。红霉素和甲氧氯普胺单药治疗均通过受体下调和脱敏与快速耐受性发展相关，而联合治疗可能通过作用于不同药理学靶点来减轻这一现象。
本研究涉及两个主要的异质性来源：患者年龄和干预剂量的差异。红霉素剂量变化很大，其促动力效应呈剂量依赖性。具体而言，70 mg和200 mg在加速危重症成人胃排空方面效果相当，而更高剂量（≥500 mg）可能主要作为抗生素并增加胃肠道不良事件，如恶心和痉挛，可能抵消喂养成功。因此，报告的平均效应估计应被解读为代表一系列剂量而非单一最佳方案。药代动力学和药效动力学特征在儿童和成人间也存在显著差异。在儿童中，1 mg/kg和3 mg/kg的红霉素产生相似的促动力效应，尽管较高剂量与更多副作用相关。此外，甲氧氯普胺在儿童中的清除率呈体重依赖性，儿童胃轻瘫在病因和治疗反应方面与成人疾病存在实质性差异。这些差异在混合儿科和成人研究时可能违反传递性假设。然而，由于试验数量少，无法进行正式的剂量分层或人群特异性网络荟萃分析。因此，效应估计代表跨异质性剂量和人群的平均值，在将其应用于特定给药方案或儿童时需谨慎。
局限性
本研究存在若干局限性。第一，所有结局的证据基础均较小，喂养成功仅五项试验，GRV仅三项，限制了统计效能和精确性。第二，研究间存在实质性临床异质性，包括红霉素剂量（70–500 mg）、患者年龄（1.8–69.1岁，混合儿童和成人）、结局定义（如不同的GRV阈值和影像学标准）和干预方案（途径、时间、持续时间）的广泛差异。由于数据稀疏，无法进行正式的剂量分层或仅儿科亚组分析。第三，纳入了一项非随机研究（Dickerson等人）以维持网络连通性；尽管排除该研究的敏感性分析得出相似发现，但其中等偏倚风险可能影响内部有效性。第四，喂养成功的SUCRA和PrBest值（100.0%）达到上限源于一个异质性可忽略的极小网络，不应被解释为优越性的绝对保证。第五，安全性结局受限于缺乏标准化不良事件定义（如未系统监测QTc延长或锥体外系症状）以及使用复合“任何AE”终点，该终点混合了临床相关性不同的事件。第六，鉴于异质性，传递性和一致性假设可能未完全满足；尽管不一致性检验不显著，但有限的研究数量降低了其可靠性。第七，大多数试验仅报告短期结局，长期安全性和耐药性问题未得到探索。因此，未来研究应聚焦于有充分效力的多中心随机试验，采用标准化方案和结局定义，延长安全性和耐药性监测的随访时间，并在可能的情况下进行个体患者数据荟萃分析，以更好地调整混杂因素和探索效应修饰因素。
结论
在本网络荟萃分析中，联合治疗对实现成功喂养最有效，尽管基于少量试验。甲氧氯普胺比含红霉素的方案具有更有利的安全性特征，而其他安全性比较的确定性较低。幽门后置管成功或胃残余量方面未发现统计学显著差异，证据确定性极低。在做出明确推荐之前，这些发现需要在更大规模、高质量的临床试验中得到验证。
