《Frontiers in Pharmacology》：Comparative efficacy and safety of pharmacologic, laser, and combination therapies for infantile hemangioma: a systematic review and network meta-analysis with evidence certainty assessment
摘要
引言：
婴幼儿血管瘤（Infantile Hemangiomas, IH）是最常见的儿童血管性肿瘤，可能并发溃疡及永久性功能或美学后遗症。目前的治疗方法包括皮质类固醇、β受体阻滞剂和激光等，现有证据主要依赖于直接的两两比较。因此，这些治疗方式之间的相对获益与风险仍缺乏充分定义。我们开展了一项系统评价与网络荟萃分析（Network Meta-Analysis, NMA），评估IH的药物、激光及联合治疗，以建立治疗层级并为临床实践和未来指南提供依据。
方法：
遵循在PROSPERO注册的方案（CRD420261388356），研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane Library和Web of Science，检索时间从建库至2026年3月1日，纳入比较不同IH干预措施的随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）。主要终点为优秀应答率。次要结局包括其他应答率、VAS/HAS变化、愈合时间、治疗中出现的不良事件及复发率。在独立进行偏倚风险评估（RoB2）和数据提取后，研究人员进行了随机效应NMA。采用SUCRA概率对治疗进行排序，并通过GRADE和CINeMA评估证据确定性。
结果：
综合分析了25项试验（2044例患者），评估了16种不同的干预措施。六项试验偏倚风险低，14项存在“部分担忧”，5项偏倚风险高。总体而言，证据体为中等确定性。关于主要终点，病灶内博来霉素联合口服普萘洛尔的优秀应答率显著高于单独口服普萘洛尔（RR = 1.55, 95% CI 1.28–1.89；高确定性）。外用噻吗洛尔联合病灶内聚桂醇（RR = 7.98, 95% CI 1.52–41.79）以及口服普萘洛尔联合皮质类固醇（RR = 2.00, 95% CI 1.03–3.88）显示出更高的优秀应答率，并有中等确定性证据支持。在评估的各方案中，不良事件发生率未检测到统计学显著差异，但安全性数据有限。口服阿替洛尔与口服普萘洛尔相比，复发率数值上更低，但差异未达到统计学显著性（RR = 0.64, 95% CI 0.32–1.28；中等确定性）。
讨论：
口服普萘洛尔仍是IH的标准治疗方案。然而，我们的分析显示，某些联合方案在优秀临床应答方面显示出良好的疗效。尽管如此，目前稀疏的比较数据和低确定性证据仍使最佳联合策略难以明确。要明确精确的风险-获益特征，需要采用统一结局指标进行严谨的头对头试验。
系统评价注册：
https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261388356；标识符：CRD420261388356。
1 引言
婴幼儿血管瘤（IH）是最常见的儿科血管性肿瘤，约影响4.5%的婴儿。其通常在出生后前8周内快速增殖，随后在大多数患者5个月大时生长停滞。根据组织受累深度，这些病变在形态上分为浅表型、深部型和混合型。虽然潜在发病机制复杂，但既往荟萃分析已确定女性、低出生体重、早产和母亲产前药物暴露为主要危险因素。尽管大多数IH可自发消退，但近10%的病例会出现严重或可能危及生命的并发症，包括溃疡、功能障碍和结构畸形。除直接的身体病痛外，这些复杂性病变还对患者和照护者造成显著的心理社会负担，常常损害整体生活质量并干扰正常的儿童发育。
IH的临床管理目前涉及多种干预策略，如β受体阻滞剂（如普萘洛尔、阿替洛尔、纳多洛尔、噻吗洛尔）、皮质类固醇和激光治疗。虽然口服普萘洛尔是既定的一线疗法，但其临床实用性常因潜在全身不良事件（包括睡眠障碍、嗜睡、易激惹、心动过缓和低血糖）导致的依从性差而受限。鉴于这些风险，一些照护者选择观察等待而非积极干预。替代性口服β受体阻滞剂，如阿替洛尔和纳多洛尔，显示出初步疗效，但缺乏强有力的随机对照试验（RCTs）阻碍了与普萘洛尔的确定性比较。外用噻吗洛尔因其良好的耐受性而被广泛使用，但经皮全身吸收仍是临床考虑因素。由于明确的毒性，全身性皮质类固醇现在主要限于难治性病例的二线或联合角色，而激光治疗主要作为残留或治疗抵抗性病变的辅助手段。手术切除在目前的治疗算法中仍是一个重要的选择性选项，特别是对于消退后的残留纤维脂肪组织或轮廓畸形、对药物治疗难治或不适合的病变、适合切除的特定溃疡或出血性病变，或需要功能或美学重建的病例。尽管有这些多样的治疗方法，高确定性的头对头证据仍然稀缺。现有文献因方法学异质性显著而进一步复杂化，特别是在非标准化临床终点方面。因此，这些干预措施的比较安全性和有效性仍不清楚，需要严谨、标准化的分析来准确指导临床决策。
尽管先前的系统评价已评估IH治疗，但其临床适用性常受方法学限制阻碍。大多数现有评价要么将其范围限制在单一治疗类别，要么过度依赖概率性排序指标（如SUCRA），而未充分评估证据确定性或绝对效应差异。网络荟萃分析（NMA）通过整合直接和间接证据弥补了这些不足，允许同时比较多种干预措施。为避免孤立排序的陷阱并确保我们的发现具有临床意义，本NMA结合了证据确定性框架（GRADE和CINeMA）以及最小临床重要差异（MCID）阈值。通过将统计学显著性与临床相关性相结合，本研究旨在提供稳健的、基于证据的指导，以支持IH管理中的共同决策。
2 方法
2.1 材料与方法
本网络荟萃分析（NMA）根据PRISMA网络荟萃分析扩展声明（PRISMA-NMA）进行。研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261388356）。
2.2 数据来源与检索策略
研究人员系统检索了PubMed、EMBASE、Cochrane Library和Web of Science，检索时间从建库至2026年3月1日，无语言限制。检索策略整合了受控词汇（如MeSH、Emtree）和自由文本词。关键检索词包括“infantile hemangioma”、“Adrenergic beta-Antagonists”、“Propranolol”、“Atenolol”、“Nadolol”、“Timolol”、“Carteolol”、“Glucocorticoids”、“Captopril”、“Vincristine”、“Sirolimus”、“Interferon”、“Lasers”、“Bleomycin”、“Polidocanol”、“surgery”、“Sclerotherapy”和“randomized clinical trial”。
2.3 纳入标准
研究纳入标准如下：（1）评估婴幼儿血管瘤治疗的随机对照试验（RCTs）；（2）比较至少两种治疗方案；（3）报告一个或多个预设临床结局。这些结局包括优秀应答（肿瘤体积缩小>75%）、显著应答（缩小>50%）、总应答（缩小>25%）、视觉模拟量表（VAS）指标（标准化为0–10分，分数越高表示临床结局越好）、血管瘤活动评分（HAS）（分数越低表示临床结局越好）、愈合时间、治疗中出现的不良事件或复发率。排除标准包括非随机研究设计（如综述、病例报告）、患者自身对照的裂片病变试验，以及疗效参数模糊或未定义的研究。两名研究者独立筛选检索记录的标题和摘要，将可能符合条件的文章推进至全文审查。为避免重叠队列中的重复患者计数，审查者交叉核对了试验数据，对任何给定数据集仅保留最新和最全面的出版物。
2.4 筛选过程与数据提取
两名研究人员独立进行数据提取。他们之间的任何分歧通过共同讨论解决，或在必要时咨询第三方仲裁者。收集的信息包括试验元数据（如主要作者、发表年份和地理环境）、基线人口统计学特征（如参与者年龄、性别分布和队列规模），以及详细的干预指标（如具体方案和治疗时长）。
治疗节点根据活性药物、给药途径和治疗策略预先设定。单一疗法或单一治疗节点包括口服普萘洛尔、口服阿替洛尔、口服纳多洛尔、口服泼尼松龙、外用噻吗洛尔、外用普萘洛尔、激光治疗、病灶内普萘洛尔和观察等待。联合方案被定义为独立节点，包括口服普萘洛尔联合激光治疗、口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔、口服普萘洛尔联合口服皮质类固醇、口服普萘洛尔联合病灶内聚桂醇、激光治疗联合外用普萘洛尔、外用噻吗洛尔联合病灶内聚桂醇，以及口服普萘洛尔联合病灶内博来霉素。不同给药途径、机制或治疗策略的干预措施未被合并。例如，口服、外用和病灶内普萘洛尔被视为独立节点，因为它们在全身暴露、局部药物浓度、治疗强度和临床适应症方面存在差异。联合方案也被视为独立节点，因为其效应反映了联合治疗策略，而非任一单独组分。同一节点内的干预措施被认为临床可比，因为它们共享相同的活性药物或治疗方式、给药途径和整体治疗策略。
由于各试验原始治疗应答定义不同，研究人员从每项符合条件的研究中提取原始应答分级标准，并将报告类别与预设阈值匹配。仅当报告的应答类别对应于该终点的预设阈值时，结局数据才被纳入特定分析。具体而言，优秀应答定义为肿瘤体积缩小>75%，显著应答为缩小>50%，总应答为缩小>25%。如果研究报告的应答类别与特定终点的预设阈值不匹配，则这些数据不纳入相应分析。
对于连续终点，研究人员记录了从基线的平均变化及其相应的标准差（SDs）。在仅提供治疗前和治疗后值的情况下，通过计算两个时间点之间的数学差异来得出平均变化。为估计此变化评分（SDchange）的标准差，研究人员利用基线（SDbaseline）和最终评估（SDendpoint）的SDs，通过以下既定方程引入相关系数（R）：SDchange = √(Baseline SD2 + Endpoint SD2 ? 2R·Baseline SD·Endpoint SD)。在无法从纳入文献中经验推导相关系数的情况下，采用主要相关系数（R）0.5进行缺失方差插补；随后在敏感性分析中使用0.25和0.75的替代值以考虑参数不确定性。最后，对于二分类变量，研究人员统计了每个分配组中观察到的事件数和受试者总数。
2.5 质量评估
研究人员使用修订版Cochrane偏倚风险工具（RoB 2）评估纳入试验的偏倚风险。评估涵盖五个标准领域：随机化过程、偏离预期干预措施、缺失结局数据、结局测量和报告结果的选择。领域特定和总体偏倚风险均被分类为“低风险”、“存在部分担忧”或“高风险”。
2.6 统计分析
统计分析使用Stata 18.0 MP进行。对于在同一量表上测量的连续变量，计算平均差（MDs）；对于二分类结局，计算风险比（RRs）；所有效应估计均报告95%置信区间（CIs）。对于多臂试验，调整了研究内相关性以避免重复计算共享对照组。对零事件组应用标准0.5连续性校正。在进行网络荟萃分析前，通过比较治疗比较中的关键试验级效应修饰因素（包括治疗适应症、病变亚型和深度、解剖位置、疾病阶段、基线病变负荷、基线严重程度量表或活动评分、高风险特征或并发症、既往婴幼儿血管瘤治疗、治疗持续时间和随访持续时间）来评估传递性假设的合理性。在假设传递性的前提下，进行了随机效应网络荟萃分析（NMA）。研究间异质性（τ2）使用限制最大似然法（REML）估计。使用设计-治疗交互模型评估闭合环中的全局不一致性，并通过节点拆分方法评估局部不一致性（P < 0.05表示显著不一致）。还计算了环特异性不一致因子（IFs）；95% CIs包含零表示直接和间接证据一致。使用标准网络图可视化网络几何结构，节点大小和边厚度分别与总样本量和直接比较次数成比例。使用累积排序曲线下面积（SUCRA）、平均秩和成为最佳治疗的概率对治疗进行排序。当特定比较有十个或更多试验时，生成比较校正漏斗图以筛查小研究效应和发表偏倚。最后，通过留一法敏感性分析检验了研究结果的稳健性，并通过单变量网络荟萃回归探索了潜在的效应修饰因素（报告回归系数、95% CIs和Wald检验P值）。
2.7 GRADE分级
使用网络荟萃分析置信度（CINeMA）方法评估合并网络估计的可信度。鉴于我们的分析严格限于随机对照试验（RCTs），所有比较的初始质量评级均从“高”开始。评估涵盖六个既定的CINeMA标准。为确定研究内偏倚，将RoB 2.0评估与贡献矩阵合并，为每个效应估计生成加权风险概况。通过交叉检查研究间预定义的临床修饰因素（如基线严重程度、干预强度和随访时长）来验证传递性（从而间接性）。通过参照预定最小重要差异（MID）来量化不精确性。同时，通过将预测区间与该MID对比，并结合试验间方差参数（τ2）来分析异质性。对于闭合环结构，使用设计-治疗交互方法和CINeMA软件固有的SIDE（节点拆分）功能审查不一致性。最后，通过调查灰色文献、检查临床试验注册库和目视评估比较校正漏斗图来筛查报告偏倚。遵循GRADE方法学，在存在“部分”或“主要”担忧时，证据质量分别被降级一或两级。此过程最终产生高、中、低或极低置信度的分类。
3 结果
3.1 纳入试验的特征
初步检索获得358条记录。去重和标题/摘要筛选后，审查了65篇全文文章，最终纳入25项研究。最终网络包含2,044名患者的汇总队列，涉及16个治疗组。这些干预措施包括单一疗法——口服普萘洛尔（OP）、口服阿替洛尔（OA）、口服纳多洛尔（ON）、口服泼尼松龙（OCS）、外用噻吗洛尔（TT）、外用普萘洛尔（TP）、激光治疗（Laser）、病灶内普萘洛尔（ILP）和观察等待（WW）——以及七种联合方案：OP联合Laser（OP-Laser）、OP联合TT（OP-TT）、OP联合OCS（OP-OCS）、OP联合病灶内聚桂醇（OP-ILL）、Laser联合TP（Laser-TP）、TT联合ILL（TT-ILL）和OP联合病灶内博来霉素（OP-ILB）。纳入的研究涵盖多个全球数据中心，涉及来自中国、埃及、美国等多个国家的研究。总体样本量适中，主要为女性婴儿（平均年龄多<6个月）。总体而言，各治疗节点的患者群体和临床表现分布合理均衡。大多数研究评估的是处于活跃增殖期的血管瘤婴儿，解剖位置分布相当（主要为头颈部）。随访时长在各主要全身性和外用治疗节点间基本一致（通常为6个月），支持临床可比性和传递性假设的合理性。
3.2 ROB2文献质量评估
使用Cochrane RoB 2工具评估了25项试验的偏倚风险。总体而言，6项试验（24%）被评为低风险，14项（56%）存在部分担忧，5项（20%）为高风险。领域层面评估显示，虽然研究在缺失结局数据（n = 23低风险）和结局测量（n = 17）方面表现良好，但方法学弱点主要集中在偏离预期干预措施（n = 6）和随机化过程（n = 9）方面。12项试验在报告结果选择方面为低风险。
3.3 一致性与异质性
显著有效率网络和复发率网络包含闭合环。全局不一致性模型（P > 0.05）、局部节点拆分（所有节点P > 0.05）和环特异性不一致因子（95% CIs包含零）均证明直接和间接证据之间具有稳健的一致性。因此，这些结局的主要分析采用一致性模型进行。相反，优秀应答率、总治愈率、视觉模拟量表（VAS）、血管瘤活动评分（HAS）、愈合时间和治疗中出现的不良事件发生率（TEAE）网络缺乏闭合环，无法进行正式的不一致性检验。研究人员在一致性假设下综合了这些结局，并得到试验基线高度临床可比性的支持，仅在年龄和随访时长方面观察到微小差异。然而，为适当考虑无法测量的不一致性，研究人员因间接性而降低了这些特定网络的证据确定性。研究间异质性在显著应答率（τ = 0.12）和TEAE（τ = 0.25）方面为轻度，但在优秀应答率和总应答率方面可忽略不计（τ < 0.001）。
3.4 不同结局的网络荟萃分析结果
3.4.1 疗效
3.4.1.1 核心疗效终点
3.4.1.1.1 优秀应答率
八项研究（835名婴儿）评估了涉及八个治疗组的优秀应答率。与单独OP相比，OP-ILB（RR = 1.55, 95% CI 1.28–1.89；高确定性证据）、OP-OCS（RR = 2.00, 95% CI 1.03–3.88；中等确定性）和TT-ILL（RR = 7.98, 95% CI 1.52–41.79；中等确定性）显示出更高的优秀应答率。在排序分析中，TT-ILL的SUCRA值最高（SUCRA = 95.2%；PrBest = 76.9%；平均秩 = 1.3），其次是基于SUCRA（73.5%）和平均秩（2.9）的TT，秩图分析表明Laser-TP成为绝对最佳治疗的概率远高于单独TT（18.1% vs. 0.2%）。然而，这些排序结果应与相应的效应估计、置信区间和证据确定性一起解读，特别是因为TT-ILL的估计不精确。
3.4.1.1.2 显著应答率和总应答率
十二项研究（887名患者）评估了涉及11个治疗组的显著应答率。与单独OP相比，Laser-TP与更高的显著应答率相关，尽管该估计不精确且由低确定性证据支持（RR = 2.74, 95% CI 1.00–7.55；低确定性）。综合排序指标确定Laser-TP的SUCRA值最高（SUCRA = 94.6%；PrBest = 82.2%；平均秩 = 1.5），其次是OP-Laser（SUCRA = 76.4%）。六项研究（535名患者）报告了涉及六种干预措施的总应答率。虽然OP-Laser产生的总应答率高于单独OP（RR = 1.21, 95% CI 1.05–1.39；中等确定性），但全局排序指标最终倾向于Laser-TP，其SUCRA值最高（SUCRA = 83.2%；PrBest = 67.2%；平均秩 = 1.8）。OP-Laser总体排名第二（SUCRA = 70.1%；平均秩 = 2.5），其次是TT-ILL。
3.4.1.1.3 VAS评分
VAS评分从颜色和大小两个维度进行评估。三项研究（132名患者，五种干预措施）报告了VAS（颜色）结局。与单独OP相比，ON（MD = 1.40, 95% CI 0.12–2.68）和OP-TT（MD = 1.18, 95% CI 0.09–2.27）的VAS颜色评分更高。综合排序指标一致确定ON的SUCRA值最高（SUCRA = 90.4%；PrBest = 62.8%；平均秩 = 1.4），随后是OP-TT（SUCRA = 81.4%；平均秩 = 1.7）。对于VAS（大小），四项研究（229名患者）评估了七种干预措施。OP-Laser（MD = 3.14, 95% CI 1.82–4.46）、Laser（MD = 1.84, 95% CI 0.53–3.15）和ON（MD = 0.34, 95% CI 0.03–0.65）均与高于OP的评分相关。OP-Laser在SUCRA分析中排名最高（SUCRA = 99.9%；PrBest = 99.2%；平均秩 = 1.0），Laser排名第二（SUCRA = 81.3%；平均秩 = 2.1）。
3.4.1.2 疾病活动度与进展
3.4.1.2.1 HAS
四项研究（513名患者，四种干预措施）评估了HAS的变化。与单独OP相比，OP-TT产生了显著的HAS降低（MD = ?1.67, 95% CI -2.47至?0.87）。OP-TT在SUCRA分析中排名最高（SUCRA = 98.7%；PrBest = 96.1%；平均秩 = 1.0），其次是ON（SUCRA = 63.0%；平均秩 = 2.1）。
3.4.1.2.2 愈合时间
三项研究（236名患者，四种干预措施）评估了愈合时间。与单独OP相比，OP-Laser（MD = ?9.01个月, 95% CI -10.12至?7.90）和Laser（MD = ?5.11个月, 95% CI -6.95至?3.26）均与更短的愈合时间相关。OP-Laser在SUCRA分析中排名最高（SUCRA = 100%；PrBest = 100%；平均秩 = 1.0），随后是Laser单一疗法（平均秩 = 2.0）。鉴于该结局纳入的研究数量有限，结果应视为纯探索性的。
3.4.2 安全性评估
3.4.2.1 治疗中出现的不良事件
十一项研究（996名患者，九种干预措施）报告了治疗中出现的不良事件。与单独OP相比，TT（RR = 0.14, 95% CI 0.01–2.16）和OP-Laser（RR = 0.30, 95% CI 0.08–1.12）的风险点估计较低，但这些降低无统计学显著性且置信区间较宽。在不良事件的SUCRA分析中，TT在较低不良事件风险方面排名最高（SUCRA = 85.5%；PrBest = 51.6%；平均秩 = 2.2）。虽然OP-Laser获得了第二有利的SUCRA（77.0%）和平均秩（2.8），但秩图分析表明TT在成为不良事件风险最低的治疗方面具有更高的绝对概率（51.6%）。然而，由于这些排序源自无统计学显著性的差异和有限的事件数据，应谨慎解读。
3.4.2.2 复发率
四项研究（510名患者，5种干预措施）报告了复发率。与OP相比，OA的复发点估计较低（RR = 0.64, 95% CI 0.32–1.28；中等确定性），但该降低无统计学显著性。全局排序指标在OA和外用普萘洛尔（TP）之间接近平分。虽然OA获得了最高的SUCRA（74.5%）和最有利的平均秩（2.0），但秩图分析表明TP在最小化复发方面排名第一的绝对概率更高（43.3% vs. OA的35.9%）。与安全性结局类似，这些复发排序基于有限数量研究的非显著性差异，无法得出关于优效性的确定性结论。
3.5 亚组分析
在仅限于浅表型IH的亚组分析中，与单独OP相比，OP-Laser显著改善了显著应答（RR = 1.81, 95% CI 1.27–2.57；中等确定性）。综合排序指标显示OP-Laser在该浅表队列中排名有利（SUCRA = 96.3%；PrBest = 86.2%；平均秩 = 1.1），其次是OP-TT（SUCRA = 59.5%；平均秩 = 2.6）。
3.6 元回归、敏感性分析和发表偏倚
各治疗组的基线特征均衡。网络元回归表明，虽然患者年龄不改变基本治愈率或显著有效率，但它是与OA治疗相关的TEAE的显著效应修饰因素。留一法敏感性分析证实了主要发现的稳健性；迭代移除单个研究未改变与OP相比的合并效应的方向、幅度或统计学显著性。由于其余结局的研究数量不足，仅针对显著有效率和TEAE生成了比较校正漏斗图。目视检查显示对称分布，表明发表偏倚或小研究效应的风险较低。
4 讨论
为解决拥挤治疗领域中头对头试验缺乏的问题，研究人员进行了一项网络荟萃分析，评估了16种IH干预措施的相对疗效和安全性。通过综合25项随机对照试验（n = 2,044）的数据，本分析提供了中等确定性证据，表明与OP相比，TT-ILL在实现>75%肿瘤消退方面排名有利。此外，中至高等确定性证据表明，OP联合口服皮质类固醇或病灶内博来霉素可能是有效的替代方案，其优秀应答率高于OP单一疗法。在普萘洛尔基础上加用激光治疗与单独使用普萘洛尔相比，显著应答率和总应答率均有改善（低至中等确定性证据）。虽然OA显示出较OP降低复发的趋势，但该差异未达到统计学显著性（中等确定性）。值得注意的是，在浅表型IH亚组中，联合激光方案在实现显著应答方面与OP相比具有更高的显著应答率（中等确定性）。所有其余干预措施的证据基础为低或极低确定性。
鉴于其作为IH一线标准治疗的既定地位，口服普萘洛尔在本NMA中作为参考干预措施。虽然早期研究将其多效性作用归因于血管收缩、凋亡诱导、一氧化氮减少和肾素-血管紧张素系统调节，但近期数据突显了一种独特机制。缺乏β阻断活性的R(+)对映体直接抑制内皮转录因子SOX18。这种抑制下调甲羟戊酸途径并抑制胆固醇生物合成，最终剥夺内皮细胞增殖所需的脂质底物。此外，研究表明该药物调节血管生成蛋白网络，通过重新平衡促血管生成和抗血管生成因子来恢复血管稳态。相应地，观察到IH进展依赖于显性细胞亚群的动态转换，使普萘洛尔能够作用于多种细胞谱系。正如预期，口服普萘洛尔在我们的分析中提供了可靠的临床基准，在所有评估终点均显示出一致的疗效。
治疗排序应谨慎解读。SUCRA值提供了相对排序的概率性总结，但它们不直接反映治疗效应的幅度、精确性或确定性。在本网络中，一些排名较高的干预措施由稀疏数据、有限的直接比较或不精确的估计支持。因此，研究人员将SUCRA排序与相应的效应估计、95%置信区间和CINeMA确定性评级一起解读，而非作为治疗优效性的独立证据。
在评估的干预措施中，外用和多靶点联合方案在选定结局中显示出有利的疗效信号。值得注意的是，TT-ILL在最高效方案中排名靠前，驱动>75%的肿瘤体积缩小。这种显著反应可能源于局部β肾上腺素能阻断和强效硬化疗法的协同双重作用。对于浅表型IH，外用噻吗洛尔提供与口服普萘洛尔相当的疗效，但具有更优的安全性。组织学上，聚桂醇直接诱导内皮损伤、内膜剥脱和内皮下层胶原暴露，引发局部血栓形成和静脉纤维化。这种积极的生理药理学闭塞解释了该方案驱动快速体积缩小的卓越能力。
或者，全身性皮质类固醇和病灶内博来霉素通过不同途径增强治疗结局：分子调节和直接细胞毒性。皮质类固醇有效抑制VEGF-A表达以破坏新生血管形成，而博来霉素诱导靶向内皮损伤和局灶性纤维化，直接促使病变消退。这些潜在机制阐明了OP-OCS和OP-ILB显著的功效概况；稳健证据证实两种联合方案均产生显著高于口服普萘洛尔单一疗法的优秀应答率。
OP-TT和ON的有利VAS结局与IH既定的病理生理学和药代动力学模型一致。虽然全身性普萘洛尔阻止深部组织增殖并驱动大体体积缩小，但添加外用噻吗洛尔确保药物在表皮层高浓度渗透。这种加速清除浅表红斑最大限度地降低了晚期美学后遗症的风险。此外，纳多洛尔是一种亲水性非选择性β受体阻滞剂，其半衰期显著长于普萘洛尔，确保持续的稳态受体阻断。这种不间断的抑制驱动更均匀和彻底的消退，显著降低不可逆纤维脂肪残留和多余皮肤的发生率。然而，这些结局的现有证据基于有限数量的研究。因此，OP-TT和ON的明显美学优势应谨慎解读。
激光方式可能通过精确的光热效应改善选定的临床结局。PDL通过诱导血管内微血栓形成阻止病变生长，而长脉冲Nd:YAG激光靶向血红蛋白和氧合血红蛋白，将光转化为直接消融血管壁的热能。这种靶向热凝固与普萘洛尔抗血管生成特性之间的协同作用解释了为何激光联合方案在浅表型IH中更容易实现>50%的体积缩小。
阿替洛尔——一种无法穿过血脑屏障的亲水性β受体阻滞剂——提供等效的血管抑制，同时使患者免受潜在的神经认知负担。总的来说，这些协同效应稳定了病变微环境，优化了长期儿科结局，并显示出降低反弹生长风险的趋势。
手术未纳入定量网络不应被解读为手术治疗缺乏临床价值的证据。相反，它反映了缺乏将手术切除与本分析中纳入的干预措施进行比较的合格随机对照试验。在当前β受体阻滞剂时代，手术不再是大多数增殖期IH的常规一线选择，但它仍然是消退后残留纤维脂肪组织或轮廓畸形、治疗难治性病变、药物治疗禁忌症、适合切除的特定溃疡或出血性病变，以及需要功能或美学重建的病例的选择性补充选项。
总体而言，我们的研究结果表明，选定的联合方案和替代药物疗法可能在特定结局和患者亚组中提供优于OP单一疗法的临床优势。通过综合历史上分散的证据基础，本网络荟萃分析提供了可操作的比较数据，以支持表型驱动的治疗选择。IH的治疗选择必须根据临床目标严格分层。对于OP不耐受的患者，当优秀应答是主要目标时，TT-ILL可被视为选定病变的潜在有效选择。OP-OCS和OP-ILB可能提供高于单独OP的优秀应答率，但其使用应权衡安全性考虑和临床适应症。当美学改善是主要治疗目标时，OP-TT或ON可能相关，而对于普萘洛尔耐受性有顾虑的患者可考虑OA。对于浅表型IH，激光联合方案可能提供额外益处，但由于激光方案的异质性和有限的直接证据，这些发现需要谨慎解读。
我们的方法通过将个体药物疗法视为离散节点并明确评估联合方案，扩展了先前的网络荟萃分析。先前的综合通常要么将非普萘洛尔药物聚集到单一比较节点中，要么完全排除联合疗法。这种结构改进允许更精确地分离对特定视觉终点（如病变颜色和大小）的治疗效应。关于安全性和长期控制，先前研究报告了与阿替洛尔相比，普萘洛尔的不良事件发生率更高。尽管我们的合并分析未检测到两者之间总体不良事件率的统计学显著差异，但这不应被解读为安全性等效的证据，因为现有安全性数据有限，可能不足以检测罕见不良事件。同样，虽然阿替洛尔在复发方面显示出有利的点估计，但差异无统计学显著性。对于浅表型IH的管理，先前研究提出外用β受体阻滞剂可能取代OP作为标准治疗。然而，我们的亚组数据表明，OP联合激光治疗在该人群中可能实现有利的显著应答率。鉴于研究数量有限和激光方案异质性，这一发现也应谨慎解读。此外，我们的研究通过整合经过验证的连续临床指标（即HAS和VAS）扩展了先前的证据综合，同时由于量表方向和临床解读的差异而将其作为独立结局进行分析。
本分析的一个主要优势是整合了最小临床重要差异（MCID）阈值和CINeMA框架，将我们的效应估计植根于可操作的临床相关性，而非仅仅是统计学显著性。此外，通过将个体药物疗法评估为离散节点，而非聚集概念上异质的治疗，保留了分离特定治疗效应所需的粒度。然而，这些发现必须在若干局限性的背景下解读。婴儿试验中盲法的固有伦理和实践挑战导致许多研究偏倚风险升高，在解读稀疏数据支持的比较时需谨慎。此外，虽然我们的发表偏倚视觉评估无异常，但每个节点的试验数量有限限制了排除小研究效应的统计功效。此外，纳入试验的总体样本量较小和事件率较低限制了检测次要结局（特别是罕见不良事件和复发率）有意义差异的统计功效。因此，这些安全性和复发特征中无统计学显著差异不应被严格解读为临床等效的证据。最重要的是，原始文献中可变的结局定义——特别是关于治疗应答定义、不良事件和主观临床评分——引入了方法学异质性。虽然研究人员使用严格的预设阈值来协调应答结局，优秀应答、显著应答和总应答分别定义为肿瘤体积缩小>75%、>50%和>25%，但残余异质性可能存在，因为纳入试验在评估方法上存在差异，包括病变面积的临床估计、摄影评估、超声或MRI体积测量，以及将颜色消退纳入应答分级。这可能影响了网络估计和治疗排序的精确性，特别是对于基于应答的结局。这在统计上反映为某些闭合环内的临界不一致性（P < 0.10），研究人员通过降低这些特定网络的证据确定性来主动应对。另一个局限性是跨治疗节点可能存在传递性违规。尽管纳入试验在纳入早期治疗窗口内临床相关婴幼儿血管瘤婴儿方面大体可比，但几个关键效应修饰因素在各比较间未完全平衡。特别是，外用β受体阻滞剂和观察等待的试验倾向于纳入较小或浅表病变，而全身性β受体阻滞剂、皮质类固醇、病灶内药物和联合方案更常在问题性、混合型、深部或高风险病变中评估。基线病变负荷、解剖位置、治疗开始年龄、治疗持续时间和随访的差异可能影响相对治疗效应。由于某些结局网络缺乏闭合环，无法对所有结局进行正式的不一致性评估。因此，间接比较和治疗排序，特别是涉及外用或局部治疗与全身性或联合方案的比较，应谨慎解读。除了这些潜在的节点间差异外，解读比较疗效时还应考虑节点内异质性。虽然治疗节点根据活性药物、给药途径和治疗策略定义，但某些节点，特别是基于激光的疗法和联合方案，仍可能包含临床相关的变异。基于激光的节点在激光方式、波长、能量密度、脉冲持续时间、治疗间隔和会话次数方面存在差异。联合方案在每种组分的剂量、时间、顺序和持续时间方面也有所不同。因此，这些节点的估计效应应被解读为大致相似治疗策略的平均效应，而非单一标准化方案的证据。这对于治疗排序尤其重要，排序应结合效应估计、置信区间和证据确定性一起解读。
5 结论
我们的综合比较分析表明，在IH管理中，几种多模式或替代方案可能在选定结局方面提供优于传统口服普萘洛尔单一疗法的额外疗效益处。具体而言，涉及局部硬化剂或全身辅助治疗的某些联合方案，如TT-ILL、OP-OCS和OP-ILB，在特定疗效终点显示出有利的效应估计或治疗排序。尽管如此，儿科试验固有的伦理和后勤障碍导致证据基础稀疏，目前无法确定明确的优化联合策略。读者必须谨慎解读这些比较性益处，因为基础文献仍受显著方法学脆弱性限制——主要是特定方式的低确定性证据、非盲设计、功效不足的队列和高度异质的治疗参数。最终，明确绘制这些干预措施的风险-获益特征需要由标准化治疗方案指导的大规模、多中心随机对照试验。
