《Frontiers in Pharmacology》：Post-marketing safety signal profile of mavacamten in the FDA adverse event reporting system (FAERS): a disproportionality analysis
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背景：马瓦卡姆腾（mavacamten）为同类首创（first-in-class）心脏肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitor），获批用于症状性梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopa
背景：马瓦卡姆腾（mavacamten）为同类首创（first-in-class）心脏肌球蛋白抑制剂（cardiac myosin inhibitor），获批用于症状性梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy, HCM）；然而其降低左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）及收缩性心力衰竭的风险需进行上市后安全性评价。方法：研究人员回顾性分析2022年第二季度至2025年第二季度（13个季度）的FAERS季度公开数据。经全局去重后，使用“MAVACAMTEN”或“CAMZYOS”作为主要或次要怀疑药物识别马瓦卡姆腾报告。不均衡性（disproportionality）通过报告比值比（reporting odds ratio, ROR）、比例报告比（proportional reporting ratio, PRR）、信息成分（information component, IC）和经验贝叶斯几何均值（empirical Bayes geometric mean, EBGM）评估。阳性主要信号需至少3份报告、ROR 95%置信区间（CI）下限大于1、且IC025大于0；PRR与EBGM仅作一致性测度。敏感性分析包括计数阈值分析与探索性协变量校正ROR（adjusted ROR, aROR）分析。结果：在4,514,490份去重FAERS病例中，识别2,933份马瓦卡姆腾相关报告，含955个唯一首选术语（preferred terms, PTs）。80个PT满足主要信号标准（68个临床、9个管理/产品使用、3个模糊）；45个在四种算法间一致。射血分数降低为显著已标注心脏安全信号（a=99；ROR 47.08，95% CI 38.42–57.69；aROR 54.74，95% CI 44.53–67.30），合并心房颤动（a=205；ROR 17.63，95% CI 15.28–20.33；aROR 14.52，95% CI 12.56–16.78）与心力衰竭（cardiac failure）（a=57；ROR 5.55，95% CI 4.27–7.22；aROR 5.10，95% CI 3.92–6.64）。探索性校正分析中80个信号有79个仍显著；仅白内障不显著（aROR 1.54，95% CI 0.96–2.48；p=0.076）。结论：马瓦卡姆腾与预期心脏安全信号及额外探索性信号相关，支持持续监测与谨慎心脏监测。这些假设生成（hypothesis-generating）发现需在独立数据源中确认。
论文解读：《Frontiers in Pharmacology》发表的马瓦卡姆腾FAERS上市后安全性信号研究
研究背景方面，肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是最常见遗传性心肌病，特征为不明原因左室肥厚、心肌细胞排列紊乱、动态左室流出道（left ventricular outflow tract, LVOT）梗阻、舒张功能障碍及心律失常与心力衰竭症状风险增加。梗阻性HCM中，高收缩性与动态LVOT梗阻显著加重劳力性呼吸困难、胸痛、晕厥、功能受限与生活质量下降。马瓦卡姆腾是同类首创选择性心脏肌球蛋白抑制剂，通过减少肌动蛋白—肌球蛋白横桥形成降低心肌收缩力并降低LVOT梯度；EXPLORER-HCM与VALOR-HCM支持其改善运动能力、症状、NYHA分级与减少室间隔减容治疗需求。2022年FDA批准其用于成人症状性NYHA II–III级梗阻性HCM。由于该药可降低左室射血分数（LVEF），过度暴露或患者易感性可导致收缩功能障碍与心力衰竭，处方信息含黑框警告并推荐治疗前后超声评估LVEF。临床试验受样本量、入排标准与随访时长限制，难以发现罕见、延迟或真实世界安全信号；FAERS等自发报告系统可提供补充性上市后药物警戒证据。因此，研究人员开展这项基于FAERS的回顾性药物流行病学研究。
主要关键技术方法上，研究人员使用FDA公开FAERS季度数据，窗口为2022 Q2至2025 Q2共13个季度；按FDA推荐以CASEID分区、取最新接收日期与最高版本号进行全局去重，得到4,514,490份唯一病例，其中马瓦卡姆腾为主要或次要怀疑药物者2,933份，其余4,511,557份作背景人群。研究采用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、信息成分（IC）、经验贝叶斯几何均值（EBGM）进行药物—事件不均衡性分析；主要信号标准为a≥3、ROR 95% CI下限＞1、IC025＞0；并以PRR、EBGM作一致性检验，再以a≥5与a≥10计数阈值做敏感性分析，最后用多变量logistic回归计算协变量校正报告比值比（aROR），校正年龄类别、性别、报告年份与医务人员报告状态。
研究结果部分，3.1 病例识别与基线特征显示，2,933份马瓦卡姆腾报告中女性占58.5%，65–79岁占35.3%，美国报告占90.7%，医务人员报告占46.0%，严重报告占37.8%，死亡结局71例（2.4%），说明真实世界报告以老年女性与美国来源为主。3.2 主要不均衡性信号显示，955个唯一PT中有80个满足主要标准；心脏相关信号最突出，射血分数降低ROR 47.08，心房颤动报告数最多（205例）且ROR 17.63，心力衰竭ROR 5.55；左室功能障碍、室性心动过速、充血性心力衰竭、肺水肿也有信号。跨瓣压差增加（ROR 2742.94）、获得性左室流出道梗阻（ROR 1546.64）与超声异常（ROR 144.36）因HCM本身需动态监测，可能受适应证与监测相关报告影响，不应解释为梗阻恶化。3.3 管理与产品使用信号显示，产品剂量遗漏、产品使用问题、治疗中断、治疗不依从、产品供应与保险问题等9个行政/产品使用PT满足标准，属于医疗系统流程而非药理毒性。3.4 森林图分析显示，至少5份报告的24个生物学优先临床信号中，射血分数降低、心房颤动、心力衰竭、左室功能障碍与心悸最突出。3.5 校正ROR敏感性分析显示，80个模型中79个调整后仍显著，仅白内障aROR 1.54（95% CI 0.96–2.48；p=0.076）不显著；说明年龄、性别、年份与报告者类型未明显改变主要信号方向。
讨论与结论部分，研究人员指出马瓦卡姆腾相关报告再现了已标注的LVEF降低、心房颤动与心力衰竭等心脏信号，也产生牙齿疾病、鼻窦炎、胃食管反流、关节炎、痛风、胆囊疾病等非心脏探索性信号。LVOT相关与影像相关超大ROR主要来自HCM人群的计划性超声随访与疾病本身特征，不能视为新药害。FAERS存在报告偏倚、未捕获HCM严重程度、年龄缺失42.4%、性别缺失16.3%，因此aROR仅为探索性校正。结论原文要义为：马瓦卡姆腾与预期心脏安全信号及附加探索性信号相关，支持持续药物警戒与谨慎心脏监测；这些假设生成发现需在独立数据源中确认。该研究价值在于以更长13季度窗口、预设三要素主要信号标准、多算法一致性与校正分析，补充了Yukselen等早期FAERS研究，为真实世界马瓦卡姆腾安全监测提供方法学较完整、信号分层较清晰的药物警戒证据。
