布洛芬在APOE背景依赖的细胞模型中调控与神经退行性病理相关的炎症及自噬通路

《Journal of Neuroinflammation》：Ibuprofen modulates inflammatory and autophagy-associated pathways linked to neurodegenerative pathology in APOE-context-dependent cellular models

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病和帕金森病的发病与持续维持完全依赖于免疫细胞因子白介素-1β（IL-1β）的驱动作用。该因子源于神经元应激及sAPPα的释放，后者激活小胶质细胞合成并释放IL-1β，进而驱动βAPP与Aβ斑块的形成，以及MAPKp38的合成与激活，导致tau蛋白磷酸化，在阿尔茨海默病中形成神经纤维缠结；在帕金森病中则导致α-突触核蛋白聚集形成路易体。由于长期服用布洛芬可降低这两种疾病的风险，我们将布洛芬的效力与IL-1β的驱动力进行了对抗性比较研究。

方法

采用RT-PCR和Western免疫印迹法测定原代神经元、HMC3细胞、稳定转染APOEε3或APOEε4的T98G细胞以及表达淀粉样前体蛋白的SH-SY5Y细胞（SH-SY5Y-APP）中IL-1β及其下游mRNA和蛋白质的水平。采用免疫细胞化学（ICC）法测定HMC3细胞中的自噬水平。

结果

布洛芬降低了IL-1β及其下游蛋白TNFα、βAPP、MAPKp38、MyD88、NFκB和COX-2的mRNA和蛋白质水平，同时提高了突触蛋白及有助于清除的自噬蛋白的基因表达水平，在ApoE3和ApoE4细胞中尤为明显。

结论

我们的结果表明，布洛芬通过抑制IL-1β驱动阿尔茨海默病和帕金森病诊断性聚集体合成的已知机制，同时增强自噬以促进这些聚集体的清除，为未来借助布洛芬或更为完善的对策预防这些可怕疾病提供了可能。