星形胶质细胞Homer1a表达降低介导了母体免疫激活后内侧前额叶皮层兴奋性突触功能障碍及神经发育缺陷

《Journal of Neuroinflammation》：Reduced astrocytic Homer1a expression mediates mPFC excitatory synaptic dysfunction and neurodevelopmental deficits after maternal immune activation

　　

摘要

产前母体免疫激活（MIA）是后代神经发育障碍和精神疾病的重要环境因素，但其具体的脑区特异性和细胞类型特异性机制尚不清楚。利用脂多糖（LPS）诱导的MIA小鼠模型，我们发现产前炎症刺激会导致雄性后代出现持续性焦虑样行为和认知障碍，同时伴有持续的中枢神经炎症、星形胶质细胞过度激活以及内侧前额叶皮层（mPFC）兴奋性（而非抑制性）三突触复合体的选择性紊乱。整体RNA测序（RNA-seq）结合免疫荧光数据表明，mPFC中星形胶质细胞的Homer1a优先下调，而其他即刻早期基因（IEGs）并未出现全局性失调。在mPFC中针对星形胶质细胞过表达Homer1a可挽救这些MIA引起的行为、炎症和突触异常。在机制上，星形胶质细胞Homer1a表达降低会增加细胞内Ca2?水平，激活钙调神经磷酸酶（CaN）/活化T细胞核因子c4（NFATc4）信号通路，并下调谷氨酸转运体1（GLT1）。这一级联反应破坏了依赖星形胶质细胞的谷氨酸和突触稳态，从而损害神经元结构并导致长期神经行为缺陷。我们的发现定义了MIA相关神经发育缺陷中由Homer1a–Ca2?/CaN/NFATc4/GLT1轴介导的星形胶质细胞特异性、兴奋性突触选择性致病级联通路。这些发现支持星形胶质细胞Homer1a作为连接产前炎症与雄性后代长期神经行为缺陷的新型介质。