TRPV4拮抗作用减轻遗传性脑积水大鼠扣带回皮层神经元中TLR4-NLRP3介导的神经炎症和氧化应激

《Journal of Neuroinflammation》：TRPV4 antagonism attenuates TLR4–NLRP3-mediated neuroinflammation and oxidative stress in cingulate cortex neurons in a genetic rat model of hydrocephalus

　　

摘要

脑积水以脑室病理性扩张和脑室周围组织损伤为特征，尽管该病症中导致实质损伤的分子机制仍不清楚。脑脊液（CSF）分流术等外科干预是目前的标准治疗方案，但较高的并发症发生率凸显了了解其潜在病理生理机制并开发靶向药物治疗的紧迫性。当前的治疗研究聚焦于减少脑脊液分泌，但这些干预措施是否能直接保护脑实质尚不明确。本研究利用先天性脑积水的Tmem67^–/–大鼠模型，鉴定出一条驱动皮层神经退行性变的独特力学-炎症轴。我们发现，脑室扩张伴随着胼胝体旁扣带回皮层（CgCt）神经元中Toll样受体4（TLR4）和NOD样受体家族含吡嘧啶环结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活增强。炎症信号主要定位于神经元群体中，但在CgCt中也观察到非神经元炎症的参与。神经元炎症伴随CgCt中线粒体氧化应激相关信号通路的激活和脂质过氧化，最终导致细胞肥大和凋亡。使用瞬时受体电位香草酰亚胺族4（TRPV4）拮抗剂RN1734进行治疗可显著降低TLR4和NLRP3炎症小体的表达及脂质过氧化水平，但未能完全逆转神经元肥大。因此，这些发现表明，TRPV4拮抗可能通过减少病理性脑脊液产生，同时减轻CgCt内下游炎症和氧化信号通路，从而减弱脑积水相关的皮层组织炎症。

脑积水以脑室病理性扩张和脑室周围组织损伤为特征，尽管该病症中导致实质损伤的分子机制仍不清楚。脑脊液（CSF）分流术等外科干预是目前的标准治疗方案，但较高的并发症发生率凸显了了解其潜在病理生理机制并开发靶向药物治疗的紧迫性。当前的治疗研究聚焦于减少脑脊液分泌，但这些干预措施是否能直接保护脑实质尚不明确。本研究利用先天性脑积水的Tmem67^–/–大鼠模型，鉴定出一条驱动皮层神经退行性变的独特力学-炎症轴。我们发现，脑室扩张伴随着胼胝体旁扣带回皮层（CgCt）神经元中Toll样受体4（TLR4）和NOD类受体家族含吡嘧啶环结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体的激活增强。炎症信号主要定位于神经元群体中，但在CgCt中也观察到非神经元炎症的参与。神经元炎症伴随CgCt中线粒体氧化应激相关信号通路的激活和脂质过氧化，最终导致细胞肥大和凋亡。使用瞬时受体电位香草酰亚胺族4（TRPV4）拮抗剂RN1734进行治疗可显著降低TLR4和NLRP3炎症小体的表达及脂质过氧化水平，但未能完全逆转神经元肥大。因此，这些发现表明，TRPV4拮抗可能通过减少病理性脑脊液产生，同时减轻CgCt内下游炎症和氧化信号通路，从而减弱脑积水相关的皮层组织炎症。