综述：中枢神经系统耐药肿瘤的纳米药物：新型材料与作用机制

《Molecular Cancer》：Nanomedicines for resistant tumours in the central nervous system: novel materials and mechanisms of action

　　**摘要**中枢神经系统（CNS）肿瘤预后极差，主要归因于肿瘤通过复杂的多维网络所产生的全身性治疗抵抗。与疗效相关的因素包括：（i）天然物理屏障（如血脑屏障（BBB）和血脑肿瘤屏障）以及细胞耐药机制（如外排泵、亚细胞区室化和代谢灭活）——这些因素导致有效的细胞内药物浓度不足；（ii）通过DNA损伤修复、靶点突变、染色体外DNA和异常剪接实现的分子逃逸；（iii）内在驱动因素，如肿瘤干细胞休眠、亚型转换、表观遗传重编程、代谢重编程以及对多种细胞死亡方式的抵抗；（iv）微环境因素（缺氧、免疫抑制和外泌体），以及肿瘤间类神经物理网络和与宿主神经元的连接，这些因素最终促进了毒性共享和恶性再生。纳米材料通过以下多维协同策略实现强效增敏：突破血脑屏障并精准靶向肿瘤细胞以绕开外排泵；协同递送小分子抑制剂和核酸药物以沉默耐药通路；利用物理化学能量干预抑制耐热/耐药蛋白；重塑微环境并将凋亡转换为铁死亡和细胞焦亡等新型死亡方式。本文系统综述了五类纳米材料——脂质基、聚合物、无机、杂化及生物来源/仿生纳米系统——在中枢神经系统肿瘤克服耐药性中的应用，重点分析其固有优势、关键缺陷（如载体毒性、体内稳定性、规模化挑战及临床转化瓶颈）以及潜在的改进策略。本文旨在批判性地讨论各类纳米材料在逆转耐药性方面的临床转化挑战与前景，为基础研究和临床实践提供参考。