一种通过调节SLC7A11/GSH/GPX4轴同步诱导铁死亡/类二硫死亡型细胞死亡并重塑肿瘤微环境的葡萄糖剥夺策略

《Journal of Nanobiotechnology》：A glucose deprivation strategy to modulate the SLC7A11/GSH/GPX4 axis for synchronous induction of ferroptosis/disulfidptosis-like cell death and tumor microenvironment remodeling

　　

摘要

二硫死亡和铁死亡是癌症治疗中新兴的受调控细胞死亡方式，两者均关键依赖于SLC7A11/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（SLC7A11/GSH/GPX4）抗氧化轴上的胞内胱氨酸/半胱氨酸转化。然而，两者同步激活受到胱氨酸转运相反作用的阻碍。利用其代谢串扰，破坏葡萄糖稳态以诱导磷酸腺苷二核苷酸（NADPH）缺乏提供了一种克服这一局限的合理策略。本文通过铒原花青素-3-没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）与钒配位并负载紫杉醇，随后用透明质酸（HA）-NO共轭物包覆，构建了纳米诱导剂（VEP@HA-NO），以调控SLC7A11/GSH/GPX4轴。在该体系中，EGCG作为葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）抑制剂，阻断葡萄糖流入，限制NADPH供应并抑制胱氨酸/半胱氨酸转化。此代谢干预产生两种趋同效应：胱氨酸积累引发二硫键应激，而半胱氨酸缺乏则损害GSH生物合成并使GPX4失活，同步诱导二硫死亡样细胞死亡并放大铁死亡，从而解决了胱氨酸转运的矛盾作用。同时，钒的递送消耗GSH并产生羟基自由基，进一步增强铁死亡。此外，VEP@HA-NO抑制肿瘤干细胞干性并抑制M2巨噬细胞极化，同时增强T细胞活性。综上所述，本工作建立了通过破坏葡萄糖稳态同步触发铁死亡/二硫死亡样细胞死亡的新范式，为增强抗肿瘤治疗提供了有前景的策略。

图形摘要

VEP@HA-NO介导的多方面治疗机制的示意图。

二硫死亡和铁死亡是癌症治疗中新兴的受调控细胞死亡方式，两者均关键依赖于SLC7A11/谷胱甘肽/谷胱甘肽过氧化物酶4（SLC7A11/GSH/GPX4）抗氧化轴上的胞内胱氨酸/半胱氨酸转化。然而，两者同步激活受到胱氨酸转运相反作用的阻碍。利用其代谢串扰，破坏葡萄糖稳态以诱导磷酸腺苷二核苷酸（NADPH）缺乏提供了一种克服这一局限的合理策略。本文通过儿茶素-3-没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）与钒配位并负载紫杉醇，随后用透明质酸（HA）-NO共轭物包覆，构建了纳米诱导剂（VEP@HA-NO），以调控SLC7A11/GSH/GPX4轴。在该体系中，EGCG作为葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）抑制剂，阻断葡萄糖流入，限制NADPH供应并抑制胱氨酸/半胱氨酸转化。此代谢干预产生两种趋同效应：胱氨酸积累引发二硫键应激，而半胱氨酸缺乏则损害GSH生物合成并使GPX4失活，同步诱导二硫死亡样细胞死亡并放大铁死亡，从而解决了胱氨酸转运的矛盾作用。同时，钒的递送消耗GSH并产生羟基自由基，进一步增强铁死亡。此外，VEP@HA-NO抑制肿瘤干细胞干性并抑制M2巨噬细胞极化，同时增强T细胞活性。综上所述，本工作建立了通过破坏葡萄糖稳态同步触发铁死亡/二硫死亡样细胞死亡的新范式，为增强抗肿瘤治疗提供了有前景的策略。

图形摘要

VEP@HA-NO介导的多方面治疗机制的示意图。