酸响应"与"门控树枝状纳米凝胶实现抗PD-1抗体与PPARδ拮抗剂的时空序贯递送以增强癌症免疫治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：AND-gated dual-responsive nanogels for spatiotemporally controlled codelivery of a PPARδ antagonist and anti-PD-1 antibody

　　

摘要

免疫检查点阻断（ICB）仍受到免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的限制，且难以协调作用于不同肿瘤区室的治疗药物。特别是，检查点抗体必须在肿瘤基质中发挥作用，而重塑 TME 的小分子通常需要进入细胞内，从而造成胞外 - 胞内递送不匹配，传统载体很少能解决这一问题。在此，我们开发了一种酸门控、酯酶放大的“与”门控树枝状纳米凝胶（DNG），用于抗 PD-1 抗体（aPD-1）和 PPARδ拮抗剂 GSK3787 的时空顺序共递送。DNG 由用于可逆吸附 aPD-1 的 PEG 冠层和用于封装 GSK3787 的疏水树枝状核组成。在肿瘤酸度和酯酶活性信号的共同作用下，纳米凝胶发生渐进解离，触发 aPD-1 在肿瘤基质中优先胞外释放，随后载有 GSK3787 的核被肿瘤细胞内化以发挥胞内药物作用。这种“与”门控设计实现了空间分辨的药理学作用，而非简单的共递送。在黑色素瘤模型中，DNG@(GSK3787 + aPD-1) 显著增强了抗肿瘤疗效，从而促进 CD8?T 细胞浸润，并诱发系统性抗肿瘤免疫反应。从机制上讲，我们确定了一种以肿瘤细胞为中心的免疫重塑模式，并进一步证明树枝状核不仅主动控制小分子封装，还控制抗体保留和触发释放。综上所述，本工作建立了一种克服联合免疫治疗中胞外 - 胞内递送不匹配的材料策略。

图形摘要

“与”门控双响应纳米凝胶实现了 aPD-1 的时空顺序胞外递送和 GSK3787 的胞内递送，从而克服了胞外 - 胞内递送不匹配，协同重塑肿瘤免疫微环境以增强癌症免疫治疗。