ACE2与帕金森病相关的骨代谢改变：信号通路与枢纽基因分析

《Molecular Genetics and Genomics》：ACE2 and Parkinsonism?related bone metabolic alterations: signaling pathways and hub gene analysis

　　

摘要

帕金森病（PD）与老年人年龄相关性骨量减少在临床上的共病现象已引起越来越多的关注，但其分子机制尚不完全明确。本研究采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的PD模型，在Ace2^?/y小鼠中探讨骨-脑轴相关基因和信号通路的调控机制。行为学测试评估运动和非运动症状。免疫组化、Western blot和组织病理染色分析多巴胺能神经元的活性、小胶质细胞激活以及骨代谢异常。利用GEO数据集转录组学及加权基因共表达网络分析（WGCNA）鉴定关键枢纽基因，并通过受试者工作特征（ROC）曲线在公共单病种转录组数据中评估其诊断价值。MPTP显著加重运动功能障碍和抑郁样行为；Ace2缺失降低了脑和骨中Wnt、β-catenin、BMP和IGF-1蛋白总丰度，同时其下游激酶的磷酸化比例亦降低，而RANKL/RANK/OPG相关的炎症介质则上调，并伴随α-突触核蛋白、Casp3和Bax蛋白总水平升高。这些信号蛋白的同步减少仅提示相关级联反应可能存在潜在干扰；WGCNA鉴定出10个枢纽基因（如DNM1、OCRL、OPA1），其表达失调与突触功能障碍和炎症相关。基于单病种数据集的ROC分析显示，这些基因对PD和骨质疏松症（OP）具有较高的诊断准确性（AUC：0.683–0.981），核心基因影响突触、MAPK、Rap1和Ras通路。这些临床前发现表明，在生长中的年轻雄性小鼠短期MPTP处理下，Ace2缺陷与脑内并发病理异常及短暂骨代谢紊乱相关；在两种组织中观察到共享信号通路的协调失调，与潜在的骨-脑轴病理表型一致，但当前实验设计无法证实因果关系的双向组织串扰，为需要进一步验证的候选靶点提供了依据。