一种罕见的纯合TTPA复合等位基因在维生素E缺乏性共济失调中的MNV（mind-awareness neural virus）相关分子特征研究

《Molecular Genetics and Genomics》：MNV-aware molecular characterization of a rare homozygous TTPA complex allele in ataxia with vitamin E deficiency

　　

摘要

维生素E缺乏性共济失调（AVED）是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经系统疾病，由TTPA基因中的双等位基因致病性变异引起。早期补充维生素E可能预防或限制不可逆的神经损伤，但诊断往往被延迟。在TTPA基因中发现的多核苷酸变异（MNVs）很少被报道，当单独评估相邻的替换突变时可能会被误判。我们通过对一名34岁的女性患者进行临床、生化、神经影像学和电生理学评估，研究了她从儿童时期开始的进行性共济失调。在补充维生素E的过程中，我们纵向监测了她的血清维生素E水平。通过全外显子测序、读长级检测和Sanger测序，我们鉴定并确认了纯合的TTPA复合等位基因NM_000370.3:c. 296G?>?A;299?>?C，该基因变异预计会导致NP_000361.1:p. Gly99_Tyr100delinsAspSer的蛋白质变异，并评估了这种变异在家族中的分布情况。我们还利用群体数据库分析、计算机预测和基于结构的探索性分析来评估其潜在的临床意义。该患者的基线血清维生素E水平显著降低，仅为0.8 μg/mL，在补充维生素E12个月后升高至7.5 μg/mL。这一生化水平的改善伴随着步态稳定性、协调性、言语能力和精细运动功能的明显改善。读长级分析证实两个替换突变存在于同一个等位基因上，Sanger测序确认了患者为纯合子，其父母为杂合子携带者。受影响的残基位于α-生育酚转移蛋白的CRAL-TRIO结构域内，这些残基具有保守性。基于结构的探索性分析提示局部残基相互作用发生了改变；然而，由于未进行功能性检测，因此无法确认该变异对蛋白质稳定性、α-生育酚结合能力或转移功能的影响。本报告通过描述一个纯合的TTPA复合等位基因，扩展了AVED的分子谱型，并强调了在评估紧密相邻的替换突变时需考虑多核苷酸变异的重要意义。尽管在成年后才开始补充维生素E，但仍取得了生化上的纠正以及可能的部分临床改善。未来需要开展功能性研究以明确该等位基因对α-生育酚转移蛋白功能的确切影响。