《European Journal of Applied Physiology》：Intermittent exogenous ketosis does not reduce acute mountain sickness during early terrestrial high-altitude acclimatization
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目的：通过酮单酯(KE)摄入诱导的间歇性外源性酮症（intermittent exogenous ketosis, IEK）在常压低氧（normobaric hypoxia）中可增强生理反应并降低急性高山病（acute mountain sickness, A
目的：通过酮单酯(KE)摄入诱导的间歇性外源性酮症（intermittent exogenous ketosis, IEK）在常压低氧（normobaric hypoxia）中可增强生理反应并降低急性高山病（acute mountain sickness, AMS）症状，但其在陆地高海拔早期习服中的作用尚不明确。方法：34名参与者被随机分为IEK组（n=17）与安慰剂组（PLA组，n=17），先在近海平面（295 m）不进行补充，再进行3375 m为期4天停留，期间IEK组定期补充KE、PLA组补充安慰剂；每日觉醒后、中午及睡前评估AMS症状、血液学指标以及静息通气、心血管和脑组织氧合反应。结果：KE摄入后循环β-羟丁酸（β-hydroxybutyrate, [β-HB]）持续升高（P<0.001），证实IEK组产生间歇性外源性酮症；AMS发生率在到达后8 h达25–35%，但整个高海拔期间IEK与PLA的AMS发生率及症状严重度相似（P≥0.822）；KE引起（酮）酸中毒，使IEK组通气反应增强（P≤0.037），但未改善低氧导致的血液与脑去氧合（P≥0.234）；KE使IEK组日间心输出量（cardiac output, Q?）增加、晨间血压降低（P≤0.031），对自主神经、促红细胞生成及氧化还原反应无显著影响（P≥0.099）。结论：KE虽改变部分生理反应，但似乎不能显著调节陆地高海拔早期习服期间的AMS发生率与严重度。
研究背景方面，高海拔低气压环境会引发全身低氧血症，并在数分钟至数天内诱发通气增加、交感神经活动增强和血浆容量下降等代偿反应；然而急性高山病（AMS）仍常见，其发生率在2500 m以上随海拔升高而增加，典型表现包括头痛、恶心、呕吐、疲劳和头晕。已有研究提示，酮单酯（ketone monoester, KE）诱导的外源性酮症可在常压低氧中提升缺氧耐受、减轻AMS症状并改善血氧饱和度（SpO?）；但多数证据来自常压低氧、暴露时间≤29 h的实验室环境。低气压低氧（hypobaric hypoxia）相较常压低氧可产生更重AMS、更大肺泡死腔、更强全身去饱和与氧化应激，且陆地高海拔还伴随低温、干燥空气和营养摄入不稳定等行为环境因素。因此，外源性酮症能否从模拟低氧推广到陆地高海拔早期习服仍不清楚。研究人员开展随机双盲安慰剂对照平行组研究，发现KE虽可提高循环β-羟丁酸（[β-HB]）、增强通气并改变部分心血管指标，但并未降低3375 m四天停留期间的AMS发生率或严重度；该结果说明外源性酮症对真实高海拔AMS预防作用有限，论文发表于《European Journal of Applied Physiology》。
关键技术方法方面，研究人员纳入34名18–35岁、常住海拔<1000 m、无吸烟及慢性病的健康人，随机分为间歇性外源性酮症（IEK）组与安慰剂（PLA）组；先在近海平面295 m建立真常氧基线，再乘缆车抵达3375 m营地并完成约70 h高海拔停留。研究采用双盲补充设计，IEK组摄入R-3-羟基丁基 R-3-羟丁酸酯，PLA组摄入口感与黏度匹配的安慰剂；以耳垂毛细血管血测[β-HB]，用2018 Lake Louise评分判断AMS，静息状态下用脉搏血氧仪测SpO?、胸带测心率（HR）并算心率变异性（HRV）、用近红外光谱测前额叶脑组织氧合饱和度指数（Brain TSI）、用代谢车测通气与气体交换、用阻抗心动图测心输出量（Q?），并采集静脉血测促红细胞生成素（[EPO]）、生长分化因子15（[GDF15]）、高级氧化蛋白产物（[AOPP]）及超氧化物歧化酶（SOD）活性；统计采用线性混合效应模型与混合效应逻辑回归。
研究结果方面，毛细血管血[β-HB]显示，KE摄入使IEK组各时间点[β-HB]显著升高，PLA组始终≤0.4 mM，证实间歇性外源性酮症成功建立。急性高山病症状显示，AMS发生率在到达后8 h达25–35%，但IEK与PLA整体发生率、严重度及组×时间交互均无差异，说明KE未预防AMS。晨间生理反应显示，SpO?下降、HR与平均动脉压（MAP）升高符合早期习服；IEK组MAP低于PLA组，但SpO?与HR无组间差异，HRV指标也未受KE影响。日间生理反应显示，Brain TSI随海拔下降且两组无差异；IEK组日间HR在49 h与69 h更高，卒中量（SV）与Q?全程高于PLA，通气量（V?E）和部分时间点HR增加反映KE致（酮）酸中毒后的通气增强。毛细血管血气与酸碱显示，IEK组pH更低、pCO?与碳酸氢盐（[HCO??]）更低、pO?更高，但SaO?无组间差异，说明通气增强未转化为血氧改善。血液学标志物显示，[EPO]在40 h短暂升高，[AOPP]在早期升高后恢复，SOD与[GDF15]无时间或组间变化，KE未影响造血、氧化还原与代谢应激标志。
讨论部分总结，研究人员指出常压低氧中KE减轻AMS的结论未在本陆地高海拔研究中复现；差异可能来自海拔严重度、低气压环境、体力活动差异及个体易感性。KE引起的代谢性酸中毒可增强V?E并提高毛细血管pO?，但在3375 m时血氧处于氧解离曲线较平坦段，因此SpO?未明显改善，也就未减轻AMS。既往报道的KE提升脑氧合多出现于常压低氧或更高海拔，本研究在低压低氧中未见组间脑氧合差异。心血管方面，KE增加SV与Q?、降低晨间MAP，与既往常氧研究结果一致，但这些血流动力学改变不足以改变AMS进程。整体而言，外源性酮症可调节通气、酸碱与部分心血管反应，但不能有效干预陆地高海拔早期习服中的AMS。
结论部分翻译为：尽管KE改变了部分生理反应，但其似乎不能在陆地高海拔早期习服期间显著调节急性高山病的发生率和严重程度。
