肌酸不再是一种仅限于健身房和更衣室的补剂。曾经主要被力量运动员使用，这种小众的促效能辅助品已经进入了主流健康文化，这得益于社交媒体、意见领袖以及人们对其在肌肉增长方面的效果及其对认知和抗衰老的宣称益处的日益关注。随着其流行度的扩大，人们对它的肾脏安全性也越发关注，这主要源于用户中血清肌酐升高现象的观察。
在《肾脏营养杂志》（1）中，Tsiaras及其同事扩展了先前的工作（2、3），通过对20项研究（19项随机对照试验和1项双盲交叉试验，共786名参与者）进行系统综述和荟萃分析，评估了肌酸补充剂对肾脏功能的影响。评估了三个结局指标：血清肌酐、尿素和估计的肾小球滤过率（eGFR）。补充剂主要为肌酸一水合物，补充周期从4天到12个月不等。值得注意的是，大多数试验使用基于肌酐的方法来确定eGFR，而有三项研究使用了不依赖肌酐的方法：两项采用[51Cr]-EDTA清除率和一项采用胱抑素C衍生的eGFR。主要研究结果很明确：肌酸补充使血清肌酐显著但幅度有限的升高，升高0.13 mg/dL（95%置信区间，0.07–0.18；p < 0.01），而尿素和eGFR没有相应变化。作者得出结论，肌酸补充作为一种代谢副产物会升高血清肌酐，但在健康成年人中没有损害肾脏功能的证据，并推荐肌酸使用者使用替代指标，如胱抑素C，来评估肾脏功能。
作者将其分析限制在随机试验方面值得赞扬，这相较于先前研究是一个有意义的改进。此外，作者恰当地指出了Naeini等人的系统综述和荟萃分析（3）在多臂试验中重复计算了安慰剂参与者，这可能会使汇总估计产生偏倚。Tsiaras等人（1）在方法学上解决了这一问题，维护了数据的完整性。基于时长和体力活动的亚组分析在临床上很有用，并加强了跨不同情境下的安全性信号。评估三个互补的肾脏标志物而非仅凭肌酐，提供了更全面的肾脏功能评估，而血清肌酐升高但eGFR或尿素不变的关键发现，支持了肌酐生成和肾脏功能并不等同的观点。
然而，该研究并非没有局限性。肌酸是肌酐的直接代谢前体，每天约占总身体储存量的2%自发、非酶促地转化为肌酐。补充3 g到20 g的肌酸一水合物可预测地增加体内肌酸总量，从而增加每日肌酐的生成。因此，依赖使用血清肌酐来评估肌酸对肾脏功能影响的研究，从根本上就是有缺陷的。该研究的根本局限性在于将血清肌酐归为"肾脏功能"结局指标，这在逻辑上是循环论证。肌酐可能是针对肌酸的指控中的明星证人，但它绝非公正的证人。当干预措施直接影响用来评估危害的生物标志物时，区分真实信号与假象就变得极其困难。
eGFR森林图将使用根本不同方法的研究合并在一起：基于肌酐的公式、肌酐清除率、胱抑素C衍生的eGFR，以及[51Cr]-EDTA清除率。将这些合并在一起引入了系统性异质性，这反映在I2统计量（63.71%）中，作者对此也予以承认。值得注意的是，两项采用[51Cr]-EDTA清除率这一金标准的研究报告（4、5）均未发现肌酸对肾脏功能有影响，即使在老年人和高蛋白饮食配合抗阻训练的人群中也是如此。同样，纳入的分析中使用胱抑素C的研究也显示肌酸使用者的eGFR得到保持或改善（6）。第二项使用胱抑素C基eGFR计算的随机小样本试验，在健康成年人中分别接受肌酸或安慰剂，虽未纳入该分析，但也显示胱抑素C基eGFR改善而肌酐基eGFR无变化（7）。
时长亚组分析合理，但具有任意性。鉴于加载期通常持续5到7天，一个更具生理学意义的截断点可能是1周或以下与1周或以上，如Naeini等人（3）所使用的，他们发现肌酸效应在第一周内显著，但在第1到12周内不显著。仅以786名总参与者和约3周的平均补充时长，该研究无法充分解决长期安全性问题。该研究仅纳入了健康成年人，因此未必能推广到已有肾脏疾病的患者，而这恰恰是肾脏病社区关注的重点人群。最后，该研究主要评估了肌酸一水合物的影响，虽然这是最常用的肌酸补充形式，但未涉及肌酸乙酯，后者对血清肌酐水平的影响更大（8）。
最终，该研究提供了迄今为止最全面的随机对照试验级别的综合证据，并与更广泛的证据基础高度一致。问题已不再是肌酸是否会作为肌酸代谢周转的药动学结果而可预测地升高血清肌酐——答案是肯定的。问题在于它是否会导致有意义的肾脏损伤。基于目前的随机证据，答案似乎是否定的。剩余的挑战是确定这一结论是否能推广到长期使用者和脆弱个体，例如已患有慢性肾脏疾病的患者。
如果我们接受"未经证实有罪即视为无罪"的原则，那么肌酸至少已在肾毒性指控上被宣告无罪。
引用：Kidney News 18, 9; 10.62716/kn.004012026
