钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CABs）是一类新型快速起效、强效抗分泌药物，用于治疗胃肠道酸相关疾病（1）。它们通过与胃壁细胞中H+/K+-ATPase酶（质子泵）上的K+结合位点进行可逆性、非共价结合来发挥作用，且不需要食物酸的激活（1）。相比之下，质子泵抑制剂（PPIs）是前体药物（肠溶胶囊或片剂），在进入酸性胃环境之前处于无活性状态，到达该环境后被激活，与质子泵上的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制酸的产生（2）（图）。研究表明，P-CABs在糜烂性食管炎和其他酸相关疾病中比PPIs更为有效（3，4）。尽管目前临床上有多种PPI可供选择，但唯一经美国食品药品监督管理局批准的P-CAB是沃诺拉赞（vonoprazan）。
PPIs和P-CABs的作用机制
引用来源：Kidney News 18, 9; 10.62716/kn.003762026
P-CABs通过与H+/K+-ATPase酶上的K+位点进行可逆性竞争性结合来发挥作用，不需要食物酸的激活。相比之下，PPIs是前体药物（肠溶胶囊或片剂），在进入酸性胃环境之前处于无活性状态，到达该环境后被激活。其活性基团与质子泵的半胱氨酸残基共价结合，从而抑制酸的产生。cAMP，环磷酸腺苷。这两类药物药理特性的差异解释了观察到的临床药效学差异（表）。P-CABs吸收迅速，口服生物利用度高，给药后1至3小时内达到血药浓度峰值（Tmax）（1，4，5）。它们主要通过肝脏细胞色素P450代谢途径进行代谢，主要为CYP3A4。与PPIs相比，它们的血浆半衰期通常更长。经过肝脏代谢后，P-CABs主要通过肾脏和粪便排泄（1，4，5）。
PPIs与P-CABs的药效学差异
PPIs对酸不稳定，在小肠中被吸收，并通过血液运输到达胃壁细胞（2，5，6）。大多数PPIs具有优异的口服生物利用度，且与蛋白质高度结合。其Tmax范围为1至5小时，具体取决于所用剂型和/或摄入的餐食（2，5）。这些药物主要通过细胞色素P450酶CYP2C19和CYP3A4进行代谢，基因多态性变异可能影响个体对这些药物的反应（2，5，6）。例如，CYP2C19基因多态性可能影响药物的疗效。PPIs的半衰期相对较短，约为1至2小时，但由于与质子泵的不可逆性结合，其抑制酸产生的持续时间可超过24小时。PPIs的代谢产物主要通过尿液（约80%）和粪便排泄（2，5，6）。
因此，P-CABs似乎比PPIs具有更多优势——起效更快、抑酸持续时间更长、口服给药更灵活、个体差异更小（1，3，4）。但这些优势伴随着更高的药物成本。一个尚未解答且非常重要的问题是：P-CABs与PPIs在肾毒性方面如何比较。与PPIs相关的肾脏并发症包括急性小管间质性肾炎、因胃肠道镁丢失导致的低镁血症，以及目前机制尚不明确的慢性肾脏病（CKD）（7，8）。
近期《Kidney International Reports》发表的一项研究评估了P-CAB和PPIs在CKD患者中使用与肾功能恶化之间的关联（9）。该研究利用韩国国家健康保险数据，识别出2019至2022年间新开始使用P-CABs（N = 4107）或PPIs（N = 16,428）的CKD患者（N = 34,077）。该队列中，60%的患者年龄大于65岁，男性略多。主要结局指标为复合肾脏替代治疗的启动风险，结果显示P-CABs使用组风险更低（使用P-CABs风险降低37%；风险比0.63 [95%置信区间，0.45–0.88]）。这是迄今为止比较这两类药物肾脏结局的最大规模研究。此外，该研究设计采用了目标试验模拟方法，使研究人员能够模拟随机对照试验，确立因果关系，并减少潜在偏倚。该研究表明，与PPIs相比，P-CABs在CKD进展方面具有更优的安全性。鉴于新兴的肾脏安全性数据，对于需要长期抑酸治疗的CKD患者，P-CABs可能是一个合理的选择。
